Единокровный и единоутробный: Единокровные и единоутробные братья и сестры

Чем отличается сводный брат от единокровного. И кто такой единоутробный? | Мария Ефремова (Марийка Батлер)

В родственных связях разобраться порой очень сложно, да и как говорит героиня фильма «Новая жизнь» Аня Новикова: «Близкие люди – это не те, с кем ДНК совпадает, а кто тебя искренне любит». И все же сегодня мы попытаемся разобраться в кровных узах между братьями и сестрами.

Мы привыкли называть сводными совместных детей мамы и отчима или отца и мачехи, но на самом деле сводные — это дети от предыдущих браков, не имеющие никакого родства между собой. Когда мама одна, а отцы разные называются единоутробные. Если один отец, но мамы разные – единокровные. Думаю с родными и так все понятно — это дети одних родителей.

Не знаю как для вас, а для моего слуха «единоутробный» и «единокровный» звучат как-то грубовато. Внимательные зрители заметили, что в фильме «Новая жизнь» главная героиня Аня называет своего брата Ваню сводным, а правильно было бы единоутробным, т.к. он общий сын мамы и отчима. Можно отнести к киноляпам, но простим сценаристу маленькую ошибку, главное как по-настоящему показаны отношения между героями, что даже у суровых мужчин от этой сцены мурашки, а женщины рыдают в голос.

Очень надеюсь, что у вас с родственниками хорошие отношения, но если в семье вы чувствуете себя ненужным и лишним, посмотрите историю Ани Новиковой в фильме «Новая жизнь» и поймете, что вы не одни такие. Все хотят идеальных отношений, все наслышаны про материнский инстинкт, про отца, который всегда защитит и про брата, который всегда на твоей стороне. Только в реальной жизни наши родственники – это просто люди, с которыми не всегда хорошие отношения, бывает, что они предают и подставляют как заклятые враги и удар от них во много раз сильнее, чем от чужих. Нам внушили про зов крови и родственные связи, а по сути, права народная мудрость – кровь не гуще воды. И права героиня фильма «Новая жизнь»: близкими нас делает не схожесть в ДНК, а общие интересы, искренние чувства, порядочные отношения.

Если вы еще не успели посмотреть фильм «Новая жизнь» (2020), можете посмотреть в онлайн-кинотеатрах КиноПоиск, ОККО, IVI, Мегафон ТВ Вот ссылка на КиноПоиск:

кто роднее единоутробные или единокровные — 9 рекомендаций на Babyblog.ru

Существует три группы родственных связей:

• кровное родство (родство по крови) — непосредственно родственники
• 
  
• свойственники — родство по браку
• 
  
• неродственные связи

Давайте постараемся разобраться в сложной картине переплетений родственных связей и заглянем в словарь родственных отношений.

Словарь родственных отношений

Бабушка, бабка — мать отца или матери, жена деда
Брат — сын в отношении к другим детям одних родителей
Брат крестный — сын крестного отца
Брат крестовый, брат по кресту, названый брат — лица, обменявшиеся нательными крестами
Братан, брательник — двоюродный брат
Братанич — племянник по брату
Братаниха — жена двоюродного брата
Братанна — дочь брата, племянница по брату
Брательница — родственница двоюродная или дальняя
Братова — жена брата
Братыч — сын брата, племянник по брату

Вдова — женщина, не вступившая во второй брак после смерти мужа

Двоюродная бабушка — сестра бабушки или деда
Двоюродная прабабушка — сестра прабабушки или прадеда
Двоюродная прапрабабушка — сестра прапрабабушки или прапрадеда
Двоюродная племянница — дочь двоюродного брата или сестры
Двоюродная сестра — дочь дяди или тетки
Двоюродная тетка — двоюродная сестра отца или матери
Двоюродный — состоящий в родстве во втором колене
Двоюродный брат — сын дяди или тетки
Двоюродный дед

Единокровные дети (однородные) — дети, рожденные от одного отца (однородного отца), но разных матерей)
Единоутробные дети (одноутробные) — дети, рожденные одной матерью, но от разных отцов
Единоутробный — рожденный той же матерью, но от другого отца

Жена — женщина по отношению к мужчине, с которым она состоит в браке
Женима, женища — невенчанная четвертая жена
Жених — сговоривший себе невесту

Золовка, золовища, золова — сестра мужа, иногда жена брата
Зять — муж дочери, сестры

Колено

Малая тетка — сестра отца или матери (двоюродная тетка)
Малый дядя — брат отца или матери

Невестка — жена брата или жена сына, а также жена одного брата по отношению к жене другого брата

Однородный (единокровный) — происходящий от одного отца
Одноутробный (единоутробный) — происходящий от одной матери
Отец — мужчина по отношению к своим детям
Отец крестный — восприемник при обряде крещения
Отец названный — отец приемышу, воспитаннику
Отец прибеседный, посаженный, ряженый — мужчина, заменяющий на свадьбе родного отца жениха
Отчим — неродной отец, другой муж матери по отношению к ее детям от прежнего брака
Отценачальник — старший в поколении
Отчинник, отчич — сын, наследник

Падчерица — неродная дочь одного из супругов
Племянник — сын брата или сестры
Племянница — дочь брата или сестры
Племяш — родич, родственник, земляк
Побочный (сын, дочь) — сын или дочь, происходящие не от законного брака
Поколение — родственники одной степени родства по отношению к общему предку
Полнородный — происходящий от одних родителей
Потомок — человек, происходящий по рождению из какого-нибудь рода, человек по отношению к своим предкам
Прабабка — мать деда или бабушки
Прабабушка — то же, что и прабабка
Правнук — сын внука или внучки
Правнучатая двоюродная племянница

Род — ряд поколений, происходящих от одного предка, а также вообще поколение
Родители — отец и мать по отношению к детям
Родитель — то же, что и отец
Родительница — то же, что и мать
Родной — происходящий от одних родителей См кровный, полнородный
Родня — родственники
Родоначальник — первый известный представитель рода, от которого он ведет начало

Сват(м), сватья(ж) — родитель одного из супругов по отношению к родителям другого супруга
Свекор — отец мужа
Свекровь — мать мужа
Сводные — братья и сестры, происходящие от разных родителей
Сводные дети — дети, приходящиеся друг другу братьями или сестрами по отчиму или мачехе
Свойственник — человек, который состоит в свойстве с кем-нибудь

Тесть — отец жены
Тётя, тётка — сестра отца или матери, а также жена дяди
Тёща — мать жены
Троюродная бабушка — двоюродная сестра деда или бабушки
Троюродная племянница — дочь троюродного брата или сестры
Троюродная прабабушка — двоюродная сестра прадеда или прабабушки
Троюродная прапрабабушка — двоюродная сестра прапрадеда или прабабушки
Троюродная сестра — дочь двоюродного дяди (тетки)
Троюродная тетя — троюродная сестра отца или матери
Троюродный — являющийся родственником в третьем колене (по прадеду) (см. внучатый)
Троюродный брат — сын двоюродного дяди (тётки)
Троюродный дед — двоюродный брат деда или бабушки
Троюродный дядя — троюродный брат отца или матери
Троюродный племянник — сын троюродного брата или сестры
Троюродный прадед — двоюродный брат прадеда или прабабушки
Троюродный прапрадед — двоюродный брат прапрадеда или прапрабабушки
Удочеренная — лицо женского пола по отношению к приемным родителям
Усыновленный — лицо мужского пола по отношению к приемным родителям

Фамилия — то же, что род, семья

Четвероюродная бабушка — троюродная сестра деда или бабушки
Четвероюродная племянница — дочь четвероюродного брата или сестры
Четвероюродная прабабушка — троюродная сестра прадеда или прабабушки
Четвероюродная прапрабабушка — троюродная сестра прапрадеда или прабабушки
Четвероюродная сестра — дочь троюродного дяди (тетки)
Четвероюродная тетя — четвероюродная сестра отца или матери
Четвероюродный — являющийся родственником в четвертом колене по прадеду
Четвероюродный брат — сын троюродного дяди (тетки)
Четвероюродный дед — троюродный брат деда или бабушки
Четвероюродный дядя — четвероюродный брат отца или матери
Четвероюродный племянник — сын четвероюродного брата или сестры
Четвероюродный прадед — троюродный брат прадеда или прабабушки
Четвероюродный прапрадед — троюродный брат прапрадеда

Шестиюродный — являющийся родственником в шестом колене (по прапрапрапрадеду)
Шурин — брат жены
Шурич — сын шурина (брата жены)

Ятров (ятровка) — жена деверя (брата мужа)

%d0%b5%d0%b4%d0%b8%d0%bd%d0%be%d0%ba%d1%80%d0%be%d0%b2%d0%bd%d1%8b%d0%b9%20%d0%b1%d1%80%d0%b0%d1%82 на румынский — Русский-Румынский

Я знала, как высоко Бог ценит человека и его тело, но даже это не останавливало меня. Дженнифер, 20 лет

Ştiam că Dumnezeu preţuieşte mult corpul omenesc, dar nici chiar asta nu m-a oprit să-mi fac rău singură.“ — Jennifer, 20 de ani.

jw2019

Спорим на 20 баксов, что ты не сможешь провести целый день одна.

Pun pariu cu tine pe 20 de dolari că nu poţi să-ţi petreci întreaga zi singură.

OpenSubtitles2018.v3

Когда мы помогаем другим, мы и сами в какой-то мере испытываем счастье и удовлетворение, и наше собственное бремя становится легче (Деяния 20:35).

Când ne dăruim altora, reuşim să-i ajutăm şi, în plus, ne bucurăm de o măsură de fericire şi de satisfacţie care ne face poverile mai uşor de suportat. — Faptele 20:35.

jw2019

Речь и обсуждение со слушателями, основанные на «Сторожевой башне» от 15 июля 2003 года, с. 20.

Cuvântare şi discuţie cu auditoriul pe baza revistei Turnul de veghe din 15 iulie 2003, pagina 20.

jw2019

Ну, в то время, мы говорим о 80-х, в то время это было модно.

Ei bine, la timp, suntem vorbesc anii’80, la momentul, care a fost la modă.

OpenSubtitles2018.v3

В 1999 году был назван величайшим североамериканским спортсменом 20-го века по версии ESPN, был вторым после Бейба Рута (англ. Babe Ruth) в списке спортсменов века по версии Ассошиэйтед Пресс.

În 1999, el a fost numit cel mai mare atlet nord-american a secolului 20 de ESPN, și a fost al doilea după Babe Ruth pe lista Associated Press de sportivi ai secolului.

WikiMatrix

Он уехал 20 минут назад.

A plecat acum 20 de minute.

OpenSubtitles2018.v3

20 Я приведу их в землю, о которой клялся их предкам+, в землю, где течёт молоко и мёд+, и они будут есть+ досыта, разжиреют+ и повернутся к другим богам+.

+ 20 Căci îi voi duce pe pământul despre care le-am jurat strămoșilor lor,+ pământ unde curge lapte și miere,+ și vor mânca,+ se vor sătura, se vor îngrășa,+ se vor întoarce spre alți dumnezei+ și le vor sluji, mă vor disprețui și vor încălca legământul meu.

jw2019

Я был женат 20 лет.

Am fost căsătorit 20 de ani.

OpenSubtitles2018.v3

20 Оставлена родителями, но любима Богом

20 Abandonată de părinţi, dar iubită de Dumnezeu

jw2019

Когда в 80-х годах люди якудзы увидели, как легко брать ссуды и «делать» деньги, они создали компании и занялись операциями с недвижимым имуществом и куплей-продажей акций.

Văzând cât de uşor a fost să împrumute şi să câştige bani pe parcursul anilor ’80, grupările yakuza au format societăţi şi s-au lansat în speculaţii care vizau proprietăţi imobiliare şi acţiuni.

jw2019

20 Даже преследование или заключение в тюрьму не может закрыть уста преданных Свидетелей Иеговы.

20 Nici chiar persecuţia sau închisoarea nu poate să închidă gura Martorilor lui Iehova care au devoţiune.

jw2019

Ты был в отключке минут 20.

Ai fost leşinat vreo 20 de minute.

OpenSubtitles2018.v3

Есть ещё кое- что в начале 20— го века, что усложняло вещи ещё сильнее.

Mai există totuși altceva la începutul secolului al XX- lea care a făcut lucrurile și mai complicate.

QED

б) Чему мы учимся из слов, записанных в Деяниях 4:18—20 и Деяниях 5:29?

b) Ce învăţăm din Faptele 4:18–20 şi din Faptele 5:29?

jw2019

«К одинадцати Апостолам» был причислен Матфий, чтобы служить с ними (Деяния 1:20, 24—26).

Matia a fost numit să slujească „împreună cu cei unsprezece apostoli“. — Fapte 1:20, 24–26.

jw2019

Да что ты понимаешь, в 80-ых это движение было пределом мечтаний любого мужика.

Hei, mişcarea asta mă scotea din minţi în anii’80.

OpenSubtitles2018.v3

Роберт Коэмс, доцент Торонтского университета, обобщает их взгляды: «Рак легких — через 20 лет.

Robert Coambs, asistent universitar la Universitatea din Toronto, a rezumat atitudinea lor astfel: „Cancerul pulmonar îl faci peste 20 de ani.

jw2019

Большинство местных органов при планировании развития на следующие 5, 10, 15, 20 лет начинают с предпосылки, что можно ожидать больше энергии, больше автомобилей, больше домов, больше рабочих мест, больше роста и т.д.

Majoritatea autorităților locale, atunci când fac planuri pe următorii 5, 10, 15, 20 de ani presupun că va exista mai multă energie, mai multe mașini, locuințe, slujbe, o creștere mai mare, ș.a.m.d.

ted2019

Именно это приводит к счастью, как было сказано царем Соломоном: «Кто надеется на Господа, тот блажен [счастлив, НМ]» (Притчи 16:20).

Acest lucru contribuie la fericire, aşa cum a arătat regele Solomon: „Cel ce se încrede în Iehova, fericit va fi“. — Proverbele 16:20, SS.

jw2019

20 Тогда Ио́в встал, разорвал+ на себе верхнюю одежду, остриг свою голову+, упал на землю+, поклонился+ 21 и сказал:

20 Atunci Iov s-a ridicat, și-a sfâșiat+ mantia, și-a tăiat părul+ capului și, căzând la pământ,+ s-a plecat+ 21 și a zis:

jw2019

Будьте щедрыми и заботьтесь о благополучии других (Деяния 20:35).

Fii generos şi depune eforturi pentru a-i face pe alţii fericiţi. — Faptele 20:35.

jw2019

Два важнейших события 20 века:

Două dintre cele mai importante evenimente ale secolului 20:

OpenSubtitles2018.v3

Последние 20 лет — я.

Pentru ultimii 20 de ani, mă.

OpenSubtitles2018.v3

Это забавно, когда тебе 20 лет.

E ciudat cât de naiv poţi să fii la 20 de ani.

OpenSubtitles2018.v3

перевод на английский, синонимы, антонимы, примеры предложений, значение, словосочетания

Что значит единоутробный брат

• Единокровный и единоутробный брат − в чем разница?
• Сколько терминов родства вы знаете
• Кто есть кто: какие бывают родственники

Значение понятий

Согласно представлениям предков, кровь наследуется по отцовской линии, т. е. передается в процессе внутриутробного развития от папы к сыну или дочери. В результате дети, рожденные разными женщинами от одного и того же мужчины, считаются единокровными родственниками. Несмотря на современные достижения генетики и осознание того факта, что любой признак наследуется от обоих родителей, а в результате генных модификаций могут появиться и новые признаки, понятие единокровный брат так и осталось в обиходе и относится именно к детям, рожденным от одного отца.

Единоутробные братья — это такие родственники, чье внутренне развитие происходило в одной утробе. Таким образом, дети одной женщины являются единоутробными братьями и сестрами. При этом даже сыновья, рожденные одной женщиной от разных отцов, считаются единоутробными.

Несложно заметить, что родные, в современном понимании, братья являются одновременно и единокровными, и единоутробными родственниками, поэтому их называют еще полнородными.

Немного истории

Во времена расцвета Великой Римской Империи считалось, что единокровные братья более родные и близкие друг другу люди, чем единоутробные. Объясняется это достаточно просто: в те времена в Риме господствовал патриархат, поэтому, естественно, мужчина был в большем почете и заслуживал большее уважение, чем женщина. Если по какой-либо причине дело доходило до деления наследства и при этом возник спор между единокровными братьями — претензии рассматривались. Недовольство единоутробных братьев в расчет не принималось.

В Афинах считались возможными браки между единокровными братом и сестрой. В то время как бракосочетание единоутробных родственников было запрещено по закону.

Авраам, герой еврейской библии, женился на своей единокровной сестре.

Современное законодательство

Основное отличие между полнородными, единокровными и единоутробными братьями с точки зрения законодательств современных стран заключается лишь в праве наследования. Во многих странах, таких как Франция и Австрия, полнородные братья при делении наследства имеют право на часть, в два раза большую, чем положено единокровным или единоутробным.

В законодательстве РФ есть закон, регулирующий наследование единокровных и единоутробных детей.

В законодательствах прибалтийский стран единокровные и единоутробные дети вообще не участвуют в дележе наследства, если у родителей, помимо них есть полнородные дети. В случае отсутствия общих детей, наследство пары делится между единоутробными и единокровными братьями.

Брак категорически запрещен в любой степени прямого родства как по восходящей, так и по нисходящей линии: родители, дети, дедушки, бабушки и проч. Что касается боковых ветвей: братьев, сестер, дядь, теть, племянников, двоюродных, троюродных сродников и проч., – запрет вступать в брак до четвертой степени родства включительно. Если степень родства пятая, то обычно берется благословение епархиального архиерея, и тогда возможно вступление в брак.

Порой люди ввиду различных жизненных ситуаций прибегают к разрыву своих некогда романтических отношений и находят свое счастье с новыми представителями противоположного пола. Результатом нередко становится появление новых родственных связей между их детьми. Неполнородные братья и сестры – это один из примеров таких отношений.

Виды родственных отношений

Статус братьев и сестер имеют лица, которых объединяет наличие общих родственников. При этом, в зависимости от их биологического происхождения, данная родственная связь подразделяется на официально утвержденные законодательством три вида: полнородные, неполнородные, сводные. Таким образом, связь между братьями и сестрами может обуславливаться как генетическими факторами (присущие первым двум видам), так и социальными (в результате заключения различного рода союзов). Чаще всего людям известны такие понятия, как «сводный» и «кровный», но не все знают, что значит «неполнородные братья и сестры». Рассмотрим далее, что же имеется в виду.

Полнородные и неполнородные родственники

Полнородный вид отношений является наиболее часто встречающимся в мире. В народе он известен под названием «кровный». В таком случае у детей общие биологические родители. Такие братья и сестры имеют общий генотип, похожи внешне, могут в большинстве случае выступать в качестве доноров друг для друга при необходимости.

Неполнородные братья и сестры – это родственники, которые также имеют генетическую связь, но обусловлена она наличием только одного общего родителя, вне зависимости отец это будет или мать. Поэтому вероятность обладать общими внешними чертами или типами характера существенно снижается по сравнению с родными братьями и сестрами.

Для лиц, являющихся биологическими детьми одной женщины, но имеющих разных отцов, введен термин «единоутробные». В противоположном случае, когда детей объединяет общий родной отец, но рождены они разными женщинами, им присваивают статус «единокровные».

В чем различие сводных членов семьи от неполнородных?

Люди часто путают обозначение терминов «сводный» и «неполнородный», несмотря на то что разница между ними ощутимая. Как упоминалось ранее, неполнородные братья и сестры – это лица, которых объединяет один родитель. Например, женщина, имеющая дочь от первого брака, вышла замуж повторно и родила еще одну дочь от нового мужа. В данном случае девочки, у которых общая мать и разные биологические отцы, будут считаться друг другу неполнородными сестрами. Если в таком браке, где у супругов уже есть дети от предыдущих отношений, рождается общий малыш, он также будет иметь статус неполнородного по отношению ко всем остальным.

Понятие сводного родства подразумевает под собой полное отсутствие генетической связи. В данном случае родственная связь образуется в результате гражданских правоотношений, таких как вступление в брак. Примером может служить ситуация, когда женщина, родившая сына от предыдущего мужа, вступает в новые брачные отношения с мужчиной с детьми. Тогда согласно законодательству, сын женщины будет являться сводным братом для детей мужчины.

Заключение брака между братьями и сестрами

Многие согласятся, что основной брачного союза должна быть любовь, которая, как известно, не имеет границ. Но на самом деле, законодательно существуют ограничения на вступление в брачные отношения. Согласно содержанию четырнадцатой статьи Семейного кодекса Российской Федерации, не признается возможным заключение брака между близкими родственниками.

Если обратиться за разъяснением понятия близкого родства к кодексу, то можно увидеть, что к ним относятся не только родственники по прямой линии, которые подразумевают под собой родителей/бабушек/дедушек, но также и неполнородные братья и сестры. Таким образом, официально зарегистрировать брак между неполнородными братьями и сестрами, собственно, как и между полнородными, в Российской Федерации не получится.

На сводных родственников данный запрет не распространяется по причине отсутствия биологического родства между ними. При желании женщина может выйти замуж за своего сводного брата. Более того, разрешен брак между двоюродными кузинами и кузенами. Правонарушением это не будет.

Право на наследование у неполнородных родственников

В жизни наступают моменты, когда после ухода из жизни человека его имущество переходит по наследству. Если не было составлено официальное письменное завещание, то процесс наследования будет проходить в рамках, установленных законодательством.

В вопросе распределения наследства основную роль играет степень родства претендентов и покойного. Именно этот критерий позволяет возможным наследникам претендовать на ту или иную долю.

Если вопросы брачных отношений закрепляет Семейный кодекс Российской Федерации, то тема юридического наследования регламентируется Гражданским кодексом. В 63 главе прописаны права наследования в случае отсутствия письменного завещания. Если у покойного отсутствуют родственники по первой очереди, а именно супруги/родители/дети, то право наследования переходит ко второй очереди, к которой относятся все его братья и сестры. В данном случае вид родства не играет роли. Неполнородные братья и сестры – это такие же законные претенденты на наследство по второй очереди, как полнородные и сводные.

Можно ли изменить статус родства?

Отношения в каждой семье индивидуальны, но порой претерпевают изменения в связи с различными жизненными ситуациями. Нередки ситуации, когда кровные братья и сестры по стечению обстоятельств не желают поддерживать связь между собой. Но бывают и противоположные явления, когда неполнородные братья и сестры настолько сближаются, что начинают считать себя родными.

Можно ли в таком случае изменить статус родства? Данная процедура не является возможной, поскольку статусы, определяющие родственную связь между братьями и сестрами, не относятся к категории «изменяющихся», в отличии от статуса мужа или жены. Данные статусы определяются исключительно на основе фактов рождения лиц, являющихся братьями и сестрами. Но это отнюдь не мешает им относиться друг к другу, как к родным.

единоутробный брат | этимология, перевод, ассоциации



гипотетическое протоиндоевропейское tere означало пересечь/перейти/миновать.

Русский вариант — тр/через (как в слове tryptophan — триптофан).

протоиндоевропейское re означает рассуждать/считать.

Русский вариант — ра (как в слове ratify — ратифицировать, rational — рациональный; возможно, слово разум использует эту словообразующую основу).

о происхождении единоутробный брат:

etymonline.com | dictionary.com

дата генерации:19.03.2021 15:04:46

СЕКРЕТ КАК ЗАПОМНИТЬ БОЛЬШЕ:

принимайте глицин (glycine) в виде порошка несколько раз в течение дня.

используйте кодовое слово AIS9999 для получения скидки на www.iHerb.ru.

о пользе глицина: 9 преимуществ глицина.

единоутробный братПримеры —.

ещё примеры :skell.sketchengine.co.uk

единоутробный брат
Согласные: #бдйнрт

1 ассоциаций

—

Вы узнали что такое единоутробный брат.

В словаре Английских слов — множество других слов кроме единоутробный брат.
Посмотрите и их!.

Знайкино — для тех кто хочет всё знать!

Мы полагаем, что Вы нашли что-то полезное на нашем сайте! Приходите к нам ещё!

© 2012-2021 http://znajkino.ru

Ключевые слова: этимология, ассоциации, происхождение, слово, перевод, синонимы, антонимы, произношение

Предупреждение:
высказанные версии происхождения слов — частное мнение и не претендуют на стопроцентную достоверность.

Note:
specified versions of words etymology — are private opinions and do not claim to be 100% accurate.

разработка:  vw¡t 

Кем являются единоутробный брат сестры единокровному брату

Кем являются единоутробный брат сестры единокровному брату

Родня кто кому кем приходится. Единокровные и единоутробные братья и сестры это

Согласно представлениям предков, кровь наследуется по отцовской линии, т.

е. передается в процессе внутриутробного развития от папы к сыну или дочери. В результате дети, рожденные разными женщинами от одного и того же мужчины, считаются .

Несмотря на современные достижения генетики и осознание того факта, что любой признак наследуется от обоих родителей, а в результате генных модификаций могут появиться и новые признаки, понятие так и осталось в обиходе и относится именно к детям, рожденным от одного отца.Пока партнер сексуально привлекателен для нас, мы готовы отступить, ограничить и т.д. Но если мы не хотим быть сексуально привлекательными для нашего партнера, мы даже не хотим его отдавать, да. Отношения заканчиваются, хотя и не всегда партнером, для которого его коллега перестает быть сексуально привлекательным, отношения «физически уходят».

Из них 80% женщин оставляют женщин, потому что им труднее заниматься сексом с сексуально непривлекательным партнером.

Какая разница между сводным и названным братом

23 апреля 2014 Автор КакПросто!

В мире существует множество степеней родства, кровного и приобретенного, в которых порой нелегко разобраться.

Это касается и понятия «брат», ведь братья бывают единокровные, единоутробные, сводные, двоюродные/троюродные, названные. Статьи по теме:

1. Как назвать сестру жены
2. Как наладить отношения с братом Вопрос «как найти человека в Саратове» — 2 ответа Когда мужчина или женщина, имеющие детей, вступает в повторный брак, у нового партнера тоже могут быть свои дети от предыдущего брака. В этом случае их дети будут сводными братьями и сестрами.

   Таким образом, сводный брат — это сын мачехи или отчима, он не является биологическим родственником.

   У сводных братьев (и сестер) нет общих родителей, хотя они живут в одной семье, т.е.

Кто роднее единокровный брат или единоутробные

Одним из следов стадии материнства, в эпоху, когда уже упрочилась патриархальная семья, является то, что единокровные братья и сестры не считались такими родственниками, между которыми невозможен брак. Так, у ветхозаветных евреев Авраам был женат на единокровной сестре своей Саре; в Афинах и в Спарте можно было жениться на единокровных сестрах, но отнюдь не на единоутробных.

При полном расцвете кровного начала родства бывают примеры противоположного явления: единоутробные братья считаются более отдаленными родственниками, чем единокровные. Так, в Риме в эпоху Константина единокровные братья и сестры (consanguinei) имели право оспаривать завещание брата, если им не отказана законная их доля, — а единоутробные братья и сестры (uterini) такого права не имели.

Важно Энциклопедический Словарь ] | [Библиотека «Вехи»] Единокровные и единоутробные братья и сестры — первые-те, которые происходят

Кто такие сводные братья и сестры по определению

С точки зрения родства сводные сестры и братья — это дети от разных браков своих родителей.

У сводных братьев и сестер нет общих родителей.

Отец или мать повторно выходят замуж или женятся.

Если от предыдущего брака у них уже есть дети, то эти дети между собой будут сводными. Определение

Конечно, как такового родства у сводных братьев и сестер не имеется. Ведь один из их родителей повторно вступает в брак.

Поэтому с биологической точки зрения никакого родства нет, но есть семейные взаимоотношения, когда ребенок по отношению к новому родителю будет считаться пасынком или падчерицей. Дети, у которых есть один общий родитель, не могут считаться сводными. Если общий отец, то правильно они будут называться единокровными сестрами и братьями.

Что значит единоутробная сестра

› Время на прочтение статьи = 35 минут Здравствуйте, уважаемые читатели! В настоящее время институт брака претерпел существенные изменения, вследствие чего у многих людей есть неполнородные братья и сестры.

Не всегда между ними поддерживаются теплые отношения, однако факто остается фактом.

Я не раз наблюдал ситуации, когда отношения между единоутробными сестрами и братьями накаливались до предела, и чаще всего это происходило во время определения наследства.

Содержание

Родство — это не что иное, как связь всех людей, которые имеют общего предка Родство — это не что иное, как связь всех людей, которые имеют общего предка.

Следующая статья поведает вам, кто такие кровные родственники и что означает первая степень родства.

Близость определяется при помощи степени и линии.

Единоутробный брат что это такое

Единоутробные братья и сестры — см.

Соответственно, степенью родства признают связь посредством рождения.

Единокровные и единоутробные братья и сестры … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона Право наследственное — система юридических правил, определяющих порядок и условия перехода имуществ (наследства) после смерти их владельца к определенным законом о наследовании, завещанием (см.) или наследственным договором лицам.

Оно представляет собой необходимую… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона Родство — Запрос «Кузен» перенаправляется сюда; см.

также другие значения. Запрос «Свекровь» перенаправляется сюда; см. также другие значения. Запрос «Сват» перенаправляется сюда; см.

также другие значения. Межличностные отношения Типы отношений… … Википедия Когнаты (римское право) — У этого термина существуют и другие значения, см.

Когнаты. Когнаты (лат. cognati родственники) в римском праве лица, находящиеся в юридически признанном кровном родстве по женской линии и вообще кровные родственники.

Кто роднее единокровный брат или единоутробные

Для пояснения возьмем таблицу, где у наследодательницы (Зинаиды) есть полнородная сестра (Елизавета), единокровные брат (Иван) и сестра (Марья), и единоутробные брат (Сергей) и сестра (Вера).

После смерти Зинаиды ее родовое имущество должно поступить, по общим правилам о наследовании: доставшееся ей от Николая — прежде всего единокровному брату Ивану, а за его отсутствием, ее сестрам — полнородной Елизавете и единокровной Марье, в равной части; а доставшееся ей от Юлии — к единоутробному брату Сергею. Особенность существует только относительно благоприобретенного имущества (например, капитала).

Здесь прежде всего призывается к наследованию Елизавета. Если бы Елизаветы или ее потомков не было, то следовало бы, по-видимому, призвать к наследованию только Ивана; если бы и его не было, то только Марью; а если бы не было и Марьи, то двоюродных или троюродных братьев или сестер по отцу, т.

Кем друг для друга юридически являются единокровные братья или сестры?

Кем друг для друга юридически приходиться единокровные(единоутробные) братья/сестры?

Родными, сводными или там какая то отдельная категория? 30 Июля 2021, 23:57, вопрос №1710568 Руслан, г. Москва Свернуть Консультация юриста онлайн Ответ на сайте в течение 15 минут Ответы юристов (2) 2239 ответов 944 отзыва Общаться в чате Бесплатная оценка вашей ситуации Юрист, г.

Владимир Бесплатная оценка вашей ситуации Здравствуйте, Руслан.Кем друг для друга юридически приходиться единокровные(единоутробные) братья/сестры? Родными, сводными или там какая то отдельная категория?РусланСмотря к какой отрасли права относится Ваша ситуация.Если уголовный процесс, то в соответствии с УПК РФ:Статья 5.

Основные понятия, используемые в настоящем Кодексе Если не оговорено иное, основные понятия, используемые в настоящем Кодексе, имеют следующие значения:3) близкие лица

Что значит единоутробный брат? Какая разница между единокровными и единоутробными детьми?

» » » Что значит единоутробный брат фотоЧто значит единоутробный брат?

Это брат, с которым у вас одна мать, но разные отцы. В сегодняшней статье мы с вами попробуем разобраться, в чем основная разница между единокровными и единоутробными детьми.

В современной повседневной жизни довольно редко фигурирует такое выражение, как единокровный либо единоутробный родственник. Но все же иногда подобные вопросы возникают.

Чем же отличаются эти понятия? Если верить представлениям наших предков, то кровь наследуется по линии отца, это значит, что она передается во время внутриутробного развития от биологического папы к дочери либо сыну. В итоге те дети, которые рождаются от разных женщин, но от одного мужчины, называются единокровные дети.

Статья о кровном родстве по The Free Dictionary

в законе, кровном родстве между людьми. Закон связывает наличие, изменение и прекращение прав и обязанностей с кровным родством.

В СССР юридическое значение имеют как прямое кровное родство (например, отец-сын или бабушка-внучка), так и побочное кровное родство, когда отношения возникают по общему предку (например, брат-сестра или дядя-племянник). . Линейное кровное родство может быть восходящим (от потомков к предкам) или нисходящим (от предков к потомкам).Братья и сестры являются единокровными, если у них одна и та же мать и отец, и они полукровки, если у них одна и та же мать (маточные братья и сестры) или один и тот же отец (кровные родные братья и сестры). Однако это различие не влияет на правовые отношения между братьями и сестрами; например, брат и сестра не могут вступить в брак независимо от того, является ли родство цельным или полукровным.

Родство выражается в градусах, указывающих на близость кровных уз между родственниками.Родители и дети относятся к первой степени, братья и сестры — ко второй степени и так далее. Отношения между родителем и усыновленным ребенком юридически кровнородственны. Отношения между супругами не кровнородственные.

В каждом случае закон определяет группу лиц, среди которых родство может иметь юридическое значение. Концепция кровного родства наиболее широко применяется в семейном праве. В гражданском праве кровные отношения являются основанием для решения вопросов о наследовании, а в трудовом праве назначение пенсии в случае потери кормильца зависит от кровного родства.Кроме того, закон запрещает близкородственным лицам работать вместе в одной организации, если один из родственников напрямую подчиняется другому или несет ответственность перед ним.

В буржуазном праве родственные отношения регулируются прежде всего наследственным правом.

Большая советская энциклопедия, 3-е издание (1970-1979). © 2010 The Gale Group, Inc. Все права защищены.

(PDF) БЕСПЛАТНОСТЬ; ФАКТОР РИСКА ВНУТРИМАТОЧНОЙ СМЕРТИ?

Professional Med J 2017; 24 (5): 680-684.www.theprofesional.com

CONSANGUINITY

684

анализ; это различие показывает роль

ковариант, уже идентифицированных в предварительном анализе

других социально-демографических характеристик

исследуемой популяции. Вопреки этим данным,

множественных других исследований в

очень кровных популяциях мира, таких как Судан14, Саудовские Араб15 и

Иордании16, отметили, что потеря до беременности

не имела значимой связи с кровным родством.

ВЫВОДЫ

Кровное родство является критическим предиктором внутриутробных

смертей среди потомков кровных

пар. Из-за возможности контролировать

мешающих факторов, исследование дает четкие указания на профилактику

. На политическом уровне это исследование

подчеркивает необходимость информирования людей о

рисках для здоровья потомства, связанных с

кровнородственными браками.

Авторские права © 15 апреля 2017 г.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Саггар, А. К. и А. Х. Битлз (2008). «Родство

и здоровье ребенка». Педиатрия и здоровье детей 18 (5):

244-249.

2. Assaf, S., M. Khawaja, et al. (2009). «Родство и

репродуктивных потерь на палестинских территориях».

Детская и перинатальная эпидемиология 23 (2): 107-115.

3. Кулькарни М. и М. Куриан (1990). «Родство и

его влияние на рост и развитие плода: южное

индийское исследование.”Журнал медицинской генетики 27 (6): 348-

352.

4. Банерджи, С. К. и Т. Рой (2002). «Родительское кровное родство

и смертность потомства: поиск

на предмет возможной связи в индийском контексте». Asia

Pacific Population Journal 17 (1): 17-38.

5. Капурубандара С., Мелов С. и др. (2016).

«Родство и связанные с ним перинатальные исходы,

, включая мертворождение». Австралия и Новая Зеландия

Журнал акушерства и гинекологии.

6. Саадат М. и Х. Мохаббаткар (2003). «Инбридинг

и его значение для ранней и пре-репродуктивной смертности

в Иране, экологическое исследование». Иранский

Журнал общественного здравоохранения 32 (2): 9-11.

7. Чисхолм, Дж. С. и А. Х. Биттлз (2015). «Родство

и происхождение здоровья и

болезней». Журнал Evolution Med 3 (4).

8. Сатхар З. и Т. Ахмед (1992). «Примерные

детерминантов фертильности.”Demographic and Health-

Survey: 85.

9. Riaz, H. F., S. Mannan, et al. (2016). «Родство

и его социально-биологические параметры в районе Рахим Яр

Хан, Южный Пенджаб, Пакистан». Journal of

Health, Population and Nutrition 35 (1): 1.

10. Verma, I., A. Prema, et al. (1992). «Влияние на здоровье

кровных родственников в Пондичерри». Индийский педиатр 29 (6):

685-692.

11. Maghsoudlou, S., С. Кнаттингиус и др. (2015).

«Кровные браки, беременность до беременности

характеристики и риск мертворождения: популяционное исследование

случай – контроль». Acta obstetricia et gynecologica

Scandinavica 94 (10): 1095-1101.

12. Bellad, M., S. Goudar, et al. (2012). «Родство,

недоношенность, масса тела при рождении и потеря беременности: проспективное когортное исследование

в четырех центрах первичной медико-санитарной помощи

в Карнатаке, Индия.Журнал

перинатология 32 (6): 431-437.

13. Kuntla, S., S. Goli, et al. (2013). «Кровные

браков и их влияние на исход беременности

в Индии». Международный журнал социологии и социальных

Политика 33 (7/8): 437-452.

14. Saha, N., R. Hamad, et al. (1990). «Инбридинг влияет на репродуктивный результат

в суданской популяции».

Наследственность человека 40 (4): 208-212.

15. Аль Хусейн, М.и М. Аль Буньян (1997). «

кровных браков среди населения Саудовской Аравии и влияние инбридинга

на внутриутробную и послеродовую смертность».

Анналы тропической педиатрии 17 (2): 155-160.

16. Хури, С. А. и Д. Ф. Массад (2000). «Родство,

фертильности, репродуктивная потеря, младенческая смертность и

врожденных пороков развития в Иордании». Саудовский медицинский

журнал 21 (2): 150-154.

5

ДЕКЛАРАЦИЯ ОБ АВТОРЕ И ВЗНОС

Sr.№ Ф.И.О автора Вклад в статью Подпись автора

1

2

Доктор Халида Наз Мемон

Проф. Анила Атта Ур Рахман

Концепция и дизайн работы,

сбор, анализ и анализ интерпретация данных

, оформление рукописи.

Критическая доработка рукописи, окончание

утверждение версии для публикации,

обеспечение целостности рукописи.

Международные перспективы | Американская академия педиатрии

Введение

Родство определяется как брак между людьми, имеющими общего предка.Во многих эпидемиологических исследованиях изучались кровнородственные браки и их влияние на здоровье потомства. Поскольку родственные особи имеют общие гены от общего предка, предпочтение отдается гомозиготности, и их потомство с большей вероятностью будет иметь генетические нарушения. В первую очередь, потомство кровно-родственных родителей подвергается в два раза большему риску аутосомно-рецессивных заболеваний, чем потомки неродственных родителей. (1) (2) Достижения в области генетики привели к более глубокому пониманию влияния инбридинга на возникновение генетических аномалий.Исследования показывают, что инбридинг связан со смертностью и заболеваемостью на стадиях плода, новорожденного и детства. Поскольку кровное родство представляет собой фактор риска возникновения многих пагубных последствий, оно представляет большой научный интерес и интерес для общественного здравоохранения. В этой статье резюмируются основные неблагоприятные последствия кровного родства для здоровья и обсуждаются возможные профилактические меры.

Распространенность и социально-демографические аспекты

Несмотря на неблагоприятные последствия, вызываемые кровными союзами, такие отношения все еще существуют во многих странах.Битлз (3) проиллюстрировал глобальную распространенность кровнородственных браков (рис. 1). Распространенность можно разделить на три основных региона. Первый регион включает Западную Европу, Северную Америку, Австралазию и Россию, где только 1% браков являются кровнородственными. Второй регион включает Пиренейский полуостров, Японию и Южную Америку, где от 1% до 10% браков являются кровнородственными. Третий регион включает большую часть Северной Африки и Африки к югу от Сахары, а также Западную, Центральную и Южную Азию, где от 20% до 50% браков являются кровнородственными.Конкретные типы и частота кровнородственных браков различаются между странами и внутри стран. На Ближнем Востоке общий уровень кровнородственных союзов колеблется от 21% в Ливане (Министерство здравоохранения, 1998 г.) до 58% в Саудовской Аравии. (4) Наиболее распространенная форма кровных союзов — между двоюродными братьями и сестрами. Скорость…

кровных родственников — определение и значение

по всему геному в высококровной родословной выявляет два новых локуса на хромосоме 7 для несиндромальной семейной преждевременной недостаточности яичников

Аннотация

Фон

Состояние человека, известное как преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), характеризуется потерей функции яичников в возрасте до 40 лет.Большинство случаев ПНЯ носят спорадический характер, но 10–15% являются семейными, что позволяет предположить генетическое происхождение заболевания. Хотя было идентифицировано несколько причинных мутаций, этиология POF все еще неизвестна примерно для 90% пациентов.

Методология / основные выводы

Мы сообщаем об анализе сцепления и гомозиготности по всему геному в одной большой ближневосточной семье с поражением ПНЯ с аутосомно-рецессивным типом наследования. Мы идентифицировали две области с LOD _max из 3.26 на хромосоме 7p21.1-15.3 и 7q21.3-22.2, которые поддерживаются в качестве областей-кандидатов при картировании гомозиготности. Секвенирование кодирующих экзонов и известных регуляторных последовательностей трех генов-кандидатов ( DLX5, DLX6 и DSS1 ), включенных в самый большой регион, не выявило каких-либо причинных мутаций.

Выводы / Значение

Мы обнаруживаем два новых POF-ассоциированных локуса на хромосоме 7 человека, открывая путь к идентификации новых генов, участвующих в контроле развития и функции яичников.

Образец цитирования: Caburet S, Zavadakova P, Ben-Neriah Z, Bouhali K, Dipietromaria A, Charon C, et al. (2012) Общегеномное сцепление в высококровной родословной выявляет два новых локуса на хромосоме 7 для несиндромальной семейной преждевременной недостаточности яичников. PLoS ONE 7 (3): e33412. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033412

Редактор: Андреас Р. Янеке, Инсбрукский медицинский университет, Австрия

Поступила: 28 сентября 2011 г .; Одобрена: 8 февраля 2012 г .; Опубликовано: 13 марта 2012 г.

Авторские права: © 2012 Caburet et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: SC, RAV и MF поддерживаются Парижским университетом Дидро-Париж7 (www.univ-paris-diderot.fr/). SC и RAV поддерживаются Ligue contre le Cancer (www.ligue-cancer.net), Foundation pour la Recherche Médicale (FRM, www.frm.org) и Национальный центр научных исследований (CNRS, www.cnrs.fr). Этот проект также был поддержан ГИС-Институтом редких болезней (www.institutmaladiesrares.net). KB является стипендиатом докторской степени Министерства исследований Франции. AD была поддержана Институтом Эмилии дю Шатле (www.institutemilieduchatelet.org). Это исследование было частично поддержано Консорциумом ЕС IDEAL (HEALTH-F2-2011-259679) и Direction de la Recherche Clinique, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (PHRC AOR 016).Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Введение

Преждевременная недостаточность яичников (POF; MIM 311360 [OMIM]), клинически характеризующаяся ранней потерей нормальной функции яичников, является причиной бесплодия у женщин в возрасте до 40 лет [1], [2], [3] ], [4]. POF может быть результатом различных дефектов яичников, включая раннее уменьшение пула примордиальных фолликулов, усиление или ускорение атрезии фолликулов и блокаду роста фолликулов.Клиническими характеристиками ПНЯ являются первичная или вторичная аменорея, связанная с повышенным уровнем циркулирующих гонадотропинов, ЛГ и ФСГ [5].

Хотя ПОЯ может быть вызвано метаболическими, аутоиммунными, инфекционными или ятрогенными причинами, убедительные данные свидетельствуют о том, что определенные формы заболевания имеют генетическую этиологию. Многие случаи ПНЯ носят семейный характер [6], [7], [8], [9], и специфические генетические изменения или мутации связаны с синдромными или несиндромальными формами заболевания.Наиболее частыми аномалиями являются изменения Х-хромосомы, включая моносомию Х-хромосомы (синдром Тернера) [10], делеции и транслокации Х-хромосомы, мутации гена BMP15 [11], [12], [13] и предварительные мутации гена Ген FMR1 (синдром ломкой Х-хромосомы) [3]. Мутации, связанные с POF, были также идентифицированы в аутосомных генах, таких как ATM [14], [15], FSHR [16], GDF9 [13], [17], NOBOX [18], [ 19], AIRE [20], StAR [21] и FOXL2 [22], [23], [24], [25].

Несмотря на это прогрессирование, этиология ПНЯ остается неизвестной примерно у 90% пациентов с ПНЯ, что позволяет предположить, что причины заболевания весьма неоднородны [5]. Следовательно, необходима комплексная идентификация генов, предрасполагающих к POF, чтобы получить более точное представление о генетических причинах заболевания.

Полногеномный анализ сцепления был успешно использован для выявления причинных мутаций при заболеваниях человека, включая POF, для которых такой подход привел к идентификации 15.Область 8 Mb на хромосоме 5 [7] и мутация POF1B на X-хромосоме [6]. Чтобы идентифицировать новые POF-ассоциированные локусы, мы проанализировали большое, очень кровнородственное, несиндромальное семейство POF, используя комбинацию полногеномного сцепления и картирования гомозиготности.

Материалы и методы

Этическое заявление

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Медицинского центра университетской больницы Хадасса (Иерусалим). Письменное информированное согласие было получено от всех лиц, включенных в исследование.

Участники и сбор данных

Картирование гена болезни было начато в большой близкородственной ближневосточной семье (MO1). Палестинская семья MO1 (родословная на Рисунке 1), состоящая из 5 пострадавших женщин, была набрана через генетическое отделение больницы Хадасса в Иерусалиме. По возможности были получены и заполнены медицинские заключения. Были взяты образцы крови для гормональных, геномных и цитогенетических исследований. Кариотипы и выделение геномной ДНК выполняли стандартными процедурами.

Рис. 1. Родословная кровного родственника MO1 с реконструкцией гаплотипа области 7q21-22.

Квадраты указывают на мужчин, а кружки — на женщин. Черные символы обозначают женщин, страдающих преждевременной недостаточностью яичников. Год рождения, если он известен, указывается под номером человека. Двойные соединительные линии указывают на кровные браки, которые, как известно, заключаются между двоюродными братьями и сестрами, даже когда точная петля кровного родства не может быть установлена. Звездочками отмечены лица, включенные в исследования по микросателлитному и / или полногеномному генотипированию по SNP.Гаплотипы для большой области 7q21-22 были реконструированы с помощью Merlin [26] для индивидуумов, генотипированных по массиву SNP, и визуализированы с помощью HaploPainter. Для простоты количество отображаемых SNP было уменьшено до 3 SNP на границе общего гомозиготного блока (2 SNP на выходе и 1 SNP на входе) и примерно до 1 информативного SNP / cM внутри блока. Красная полоса представляет гаплотип наследственного заболевания, переданного как от матери 1, так и от отца 2, а зеленые и синие полосы представляют гаплотипы дикого типа.События рекомбинации у индивидов 3 и 8 ограничивают интересующую область между внешними маркерами rs11768589 и rs2727744 (горизонтальные линии).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033412.g001

Пробанд — старшая из 6 сестер, 4 из которых страдают ПНЯ с первичной аменореей. Их мать и отец — двоюродные братья и сестры, связанные как минимум 3 кровными браками. Неповрежденная мать и пострадавшая тетя по материнской линии также родились от кровного брака между двоюродными братьями и сестрами, также рожденными от кровных браков.Пробанду был поставлен диагноз ПНЯ в возрасте 17 лет из-за аменореи, маленькой и неразвитой груди и полосатых гонад при УЗИ. У трех других пострадавших сестер была диагностирована ПНЯ на основании аналогичного фенотипа в возрасте от 18 до 20 лет. У всех пораженных сестер была нормальная матка, но маленькие яичники с появлением «полосатых гонад» при эхографии. Их рост был в пределах нормы. Кариотип, FMR1 Предварительный анализ и гормональные дозы были выполнены во время постановки диагноза (таблица 1).Ни у одного пациента не было обнаружено повышенной скорости оседания или каких-либо других аномальных тестов на наличие аутоантител. В возрасте 19 лет самая молодая пациентка с ПНЯ страдала одновременным двусторонним раком яичников. После операции гистологический анализ выявил гонадобластому на правом яичнике и сложную дисгерминому / эмбриональную карциному / хориокарциному в опухоли левого яичника. В дополнение к этим четырем случаям, тете по материнской линии (индивидуум 12, рис. 1) был поставлен диагноз ПНЯ и первичная аменорея (ее ДНК не была доступна для анализа сцепления по всему геному).У здоровых сестер пробанда была менархе в возрасте в пределах нормы, и они зачали естественным образом 2 и 3 детей, соответственно.

Микросателлитное генотипирование и SNP-генотипирование

Генотипирование было выполнено на анонимных образцах без знания каких-либо личных идентификаторов на платформе Genotyping от Institut de Génomique (Эври, Франция). После полногеномного анализа сцепления с 457 микросателлитными маркерами (среднее расстояние между аутосомными маркерами 10 сМ), которые идентифицировали значимое сцепление на хромосоме 7, мы выполнили полногеномное сканирование с высоким разрешением, используя Affymetrix GeneChip® Human Mapping 250 K Nsp. Массив (Affymetrix Inc., Санта-Клара, Калифорния). В этом массиве биаллельные маркеры равномерно распределены по геному со средним физическим расстоянием между SNP 4,8 т.п.н., средним расстоянием 11,2 т.п.н. и средней гетерозиготностью 0,30. Генотипирование Affymetrix по всему геному выполняли в соответствии со стандартным протоколом производителя (GeneChip® Mapping 250 K Assay Manual Rev. 3/96-луночный протокол) с использованием 250 нг геномной ДНК на образец. Этапы промывки и окрашивания выполнялись с помощью Affymetrix GeneChip® Fluidics Station 450, а этап сканирования — с помощью Affymetrix GeneChip® Scanner 3000 7 G.Исходные данные были получены с помощью операционного программного обеспечения Affymetrix GeneChip® (GCOS). Данные были извлечены с помощью программного обеспечения для анализа генотипа Affymetrix GeneChip® (GTYPE) с использованием модели BRLMM в качестве метода определения генотипа.

Анализ сцепления и картирование гомозиготности

После классической фильтрации маркеров SNP для качества генотипирования, менделевских ошибок и проверки равновесия Харди-Вайнберга был проведен многоточечный параметрический анализ сцепления с Мерлином в предположении рецессивного наследования с частотой аллелей болезни 0.0001 и пенетрант 0,99 [26]. Гаплотипы в идентифицированной области 7q21-22 были реконструированы с помощью Merlin и представлены графически с помощью HaploPainter v.1.043 [27]. Гомозиготные области были подтверждены и отображены с помощью специального программного обеспечения KinSNP (http://bioinfo.bgu.ac.il/bsu/software/KinSNP/) [28]. У пациентов с ПНЯ в семье MO1 был проведен поиск серий общей гомозиготности (ROSH) с минимальной длиной 1 сМ в соответствии с генетической картой deCode. Степень толерантности к ошибкам генотипирования в пределах ROSH была отрегулирована таким образом, что гетерозиготные вызовы, окруженные 15 или более общими гомозиготными SNP, игнорировались.

Секвенирование генов-кандидатов

Гены-кандидаты амплифицировали с помощью ПЦР из геномной ДНК одного больного пациента с ПНЯ и одной здоровой сестры (подробности праймеров и условий ПЦР представлены в Документе S1). Продукты ПЦР секвенировали стандартным секвенированием по Сэнгеру.

Результаты и обсуждение

Анализ сцепления в очень кровной семье POF

Очень кровнородственная семья MO1 (рис. 1) включает 5 пациентов с ПНЯ в двух поколениях (семейные и клинические подробности см. В материалах и методах и в таблице 1).Хотя было невозможно получить дополнительную семейную информацию для оценки более ранних петель кровного родства, высокая степень кровного родства в этой семье убедительно свидетельствует об аутосомно-рецессивном наследовании аллеля болезни от общего предка. Первый полногеномный анализ сцепления с использованием 457 микросателлитных маркеров выявил область длиной 10,5 МБ в пределах 7q21-22 (максимальная оценка LOD (LOD _max ) составляет 3,8). Второе сканирование всего генома с массивом 250 K SNP выявило четыре хромосомные области со значительным сцеплением в рамках рецессивной модели (LOD _max = 3.26, рисунок 2 и таблица 2). Это подтвердило значительную связь для области 9,96 МБ на 7q21.3-22.2. Он также идентифицировал дополнительную область связи длиной 2,56 МБ в 7p21.1 и два узких сегмента, каждый из которых занимает менее 0,2 МБ, в короткой области 6,6 МБ в 13q14. Эти области не были обнаружены при первом сканировании всего генома, так как они были полностью окружены анализируемыми микросателлитами.

Рисунок 2. Анализ сцепления всего генома для семейства MO1.

Многоточечный параметрический LOD-показатель наносится на график в зависимости от физического расположения маркеров вдоль генома.Номер хромосомы указан в верхней части графика. Генотипический анализ выполняли на массиве Affymetrix GeneChip® Human Mapping 250 K Nsp (Affymetrix Inc., Санта-Клара, Калифорния). Значительный LOD-показатель был получен для двух областей на хромосоме 7. Кажущийся единственный пик на хромосоме 13 охватывает два различных очень маленьких пика.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033412.g002

Обе области на хромосоме 7 поддерживаются в качестве областей-кандидатов для гена болезни, поскольку KinSNP определяет их как большие серии общей гомозиготности (данные не показаны) и правильной передачей гаплотипов, реконструированной Мерлином.Четыре больные сестры имели общий гаплотип заболевания в гомозиготном состоянии из-за наследования от общего предка по отцовской и материнской ветвям. Их незатронутые сестры были либо гетерозиготными (индивидуум 6), либо не носителями (индивидуум 10) гаплотипа заболевания (рис. 1). Кроме того, поскольку гаплотипы подтвердили, что пораженные сестры не были гемизиготными для этих областей, мутация не является крупномасштабной делецией. KinSNP обнаруживает пять более крупных ROSH, но во всех них непораженные матери и все дочери имели один и тот же гаплотип в гомозиготном состоянии, что несовместимо с передачей болезни в семье.Следовательно, область-кандидат на 7q21.3-22.2 является наибольшим гомозиготным участком, совместимым со сцеплением.

Два пика на хромосоме 13 не обнаруживаются KinSNP как ROSH из-за небольшого размера гомозиготных участков. Однако визуальный осмотр гаплотипов в выходных данных KinSNP подтвердил, что эти пики действительно содержат ряд SNP, которые являются гомозиготными по происхождению у четырех затронутых сестер и гетерозиготными у здоровых сестер и здоровой матери (данные не показано).Дополнительный анализ сцепления вдоль сеток 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1 сМ на хромосоме 13 показал, что положительные пики исчезают только при установке 1 сМ. Таким образом, эти пики, вероятно, не являются результатом неравновесия по сцеплению и, вероятно, отражают гомозиготность идентичности по состоянию.

Кроме того, анализ сцепления на основе SNP идентифицировал почти значимую область 0,19 Mb на Xp22.33, которая охватывает границу между псевдо-аутосомной областью и X-специфической областью (LOD = 2,94, рисунок 2).Этот пик детектируется KinSNP как ROSH. Однако анализ гаплотипов показал, что здоровая мать, здоровые сестры, а также пораженные дочери имели один и тот же гаплотип в гомозиготном состоянии для 15 из 20 SNP в пределах пика (данные не показаны). Следовательно, очень маловероятно, что этот локус содержит мутацию, ответственную за фенотип POF в этом семействе.

Секвенирование генов-кандидатов POF в семействе MO1

Всего два локуса на хромосоме 7 охватывают 12.29 cM и 12,52 Mb, и содержат 177 генов (подробные сведения о положениях, размерах и содержании генов для всех пиков с LOD-оценкой выше 3 представлены в таблице 2, а список всех генов, расположенных в этих областях, в таблице S1) .

Мы не можем исключить меньшие локусы на хромосоме 13 как возможно содержащие мутацию, участвующую в этом семейном POF, однако они не содержат какого-либо очевидного функционального гена-кандидата, если вообще содержат какой-либо ген. Первый локус на хромосоме 13 мог, возможно, содержать один ген (C13orf44), но соответствующие последовательности RefSeq были навсегда исключены из базы данных генов, потому что в настоящее время нет достаточной поддержки для транскрипта и белка (GeneID 79024).Второй локус на хромосоме 13 содержит только 2 концевых экзона двух транскриптов гена DLEU1, длинного некодирующего гена РНК с множеством вариантов сплайсинга, участвующих в качестве опухолевого супрессора при В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Точно так же область на 7p21.1 не содержит очевидных функциональных генов-кандидатов. TWIST1 ранее был известен как локус BPES3, потому что особенности век у некоторых пациентов с синдромом Saethre-Chotzen, из-за мутаций в TWIST1 , были аналогичны таковым у пациентов с BPES.Тем не менее, этот специфический фенотип, наблюдаемый у пациентов с синдромом Сэтре-Чотцена, позже был признан обусловленным фенотипической изменчивостью. Кроме того, у пациентов с синдромом Сэтре-Чотцена отсутствуют дефекты яичников. Следовательно, TWIST1 не может рассматриваться как ген-кандидат в POF.

Напротив, область на 7q21.3-22.3 включает по крайней мере три функциональных гена-кандидата POF. DLX5 и DLX6 кодируют два тесно связанных гомеобоксовых фактора транскрипции, участвующих в контроле стероидогенеза [29].Аллельное снижение Dlx5 и Dlx6 у мышей связано с POF-подобным фенотипом с ранним снижением фертильности и быстрым и преждевременным истощением фолликулов. Это исследование также предоставило доказательства, подтверждающие реципрокную регуляцию между Dlx5 , Dlx6 и Foxl2 , фактором транскрипции, важным для развития и функции яичников, также участвующих в POF [30], [31], [32]. Другой потенциальный ген-кандидат — это SHFM1 , расположенный в непосредственной близости от локуса DLX5 / DLX6 .Его ортолог нематоды, dss-1 , функционально консервативен во время эволюции и, как было показано, необходим для оогенеза и нормальной женской фертильности у C. elegans (без влияния на развитие гонад или мужскую фертильность) [33]. Мышиный Dss1 экспрессируется в раннем генитальном бугорке во время внутриутробного развития и в ранней генитальной почке новорожденных мышей [34]. Хотя эти три гена вовлечены в этиологию синдрома расщепленной руки / расщепленной стопы типа I (SHFM1, MIM% 183600) [35], их возможная функция в яичнике побудила нас упорядочить их в семействе MO1.Секвенирование кодирующих, промоторных и известных областей энхансеров DLX5 и DLX6 не показало никаких вариантов ДНК, сегрегированных с заболеванием. Точно так же мы не обнаружили никаких вариантов в промоторе и кодирующей последовательности SHFM1 .

Выводы

Мы идентифицировали два новых POF-ассоциированных локуса на хромосоме 7, которые не совпадают с областями, идентифицированными по общегеномному сцеплению в двух предыдущих исследованиях семейных случаев POF: ген POF1B на X-хромосоме и 15 .Область 8 Mb в 5q14.1-q15 [6], [7]. Кроме того, эти области на хромосоме 7 не включены и не содержат CNVs, которые были обнаружены как статистически отличающиеся от контроля у пациентов с ПНЯ Aboura и коллегами [36]. Идентификация двух других предполагаемых локусов в нашем исследовании подчеркивает важную генетическую гетерогенность этого заболевания.

Тот факт, что тяжелый рак яичников, поражающий самую молодую пациентку с ПНЯ (человек 9), был двусторонним и одновременным, убедительно свидетельствует о его генетическом происхождении.Однако связь между POF и раком яичников очень необычна и, насколько нам известно, никогда ранее не описывалась. Кроме того, прямая связь между POF и раком яичников сомнительна, поскольку только одна сестра, пораженная POF, заболела раком в молодом возрасте. Следовательно, более вероятно, что совместное возникновение этих заболеваний у этого пациента могло быть связано с высоким семейным кровным родством.

Мы не смогли найти ни одного варианта последовательности, расщепляющегося с заболеванием, в кодирующей и известной регуляторной последовательности DLX5 / 6 и кодирующей последовательности SHFM1 .Хотя мы не можем исключить существование все еще неизвестных регуляторных особенностей, которые, возможно, затрагивают как SHFM1 , так и DLX5 / DLX6 , которые могут содержать причинную мутацию для POF в нашей семье, наиболее вероятная гипотеза состоит в том, что мутация присутствует в кодирующей последовательность другого гена, расположенного в областях 7p или 7q.

Среди этих генов другие возможные кандидаты включают SMURF1 , семейство генов CYP3 и VGF . SMURF1 кодирует убиквитинлигазу E3, специфичную для регуляторных белков SMAD, что было показано в линиях клеток гранулезы крысы и человека для убиквитинилирования R-Smad 1 и 5, двух регуляторных Smads, активируемых секретируемым ооцитами BMP15, известным геном POF [ 37].Кластер генов CYP3 в 7q включает четыре гена: CYP3A43 , CYP3A4 , CYP3A7 и CYP3A5 , кодирующие ферменты цитохрома P450, которые, как известно, участвуют в метаболизме лекарств и синтезе холестерина. Хотя некоторые из генов CYP3A, по-видимому, имеют ограниченную экспрессию в печени и в основном отвечают за детоксикацию лекарств, мы не можем исключить их роль в синтезе стероидов в яичниках [38]. VGF кодирует 68-кДа предшественник множества биоактивных пептидов с различными нейроэндокринными функциями, обильно экспрессируемых в головном мозге и в периферических эндокринных тканях, включая гипофиз.В дополнение к роли в регуляции энергетического гомеостаза, VGF может также регулировать воспроизводство, поскольку гомозиготные Vgf-нулевые мыши бесплодны, демонстрируя задержку полового созревания, неполное развитие молочных желез и яичники только с первичными и атретическими фолликулами, по-видимому, из-за аномальное содержание гонадотропинов в гормонах [39].

Поскольку два локуса, идентифицированные на хромосоме 7, содержат слишком много генов для прямого секвенирования в поисках причинной мутации, мы планируем перейти к секвенированию экзома в семействе MO1.Надеюсь, это исследование позволит нам идентифицировать мутацию, связанную с преждевременной недостаточностью яичников в этом семействе, и может привести к идентификации одного или нескольких генов, участвующих в контроле функции и развития яичников.

Дополнительная информация

Таблица S1.

Список генов, присутствующих в локусах, идентифицированных на хромосомах 7 и 13 посредством полногеномного сцепления в семействе POF MO1. Списки были созданы с помощью NCBI Genome Viewer с использованием rs-числа граничных SNP, как указано в таблице 1.Серым цветом написаны псевдогены.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033412.s002

(XLS)

Благодарности

Мы признательны Жаку С. Бекманну за его огромную помощь в анализе первого сканирования генома, а также за его очень полезные комментарии и предложения на протяжении всего проекта. Мы благодарим Саймона Хита (Institut de Génomique, CEA, Эври, Франция) за первоначальный анализ данных генотипирования, Роберта Иванека (Институт биомедицинских исследований Фридриха Мишера, Базель, Швейцария) за его помощь в подготовке файла данных, Бесму Лакхал (CHU). Фархат-Хачед, Сусс, Тунис) за помощь в секвенировании генов-кандидатов, а также Инбара Плашкеса (Национальный институт биотехнологии в Негеве, Университет Бен-Гуриона в Негеве, Беэр-Шева, Израиль) за помощь с анализом KinSNP. .Кроме того, мы выражаем нашу благодарность пострадавшим пациентам и их родственникам за участие в нашем исследовании и за их живой интерес к нашим результатам.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: SC MF. Проведены эксперименты: SC PL CB CC. Проанализированы данные: SC PZ VCC DV KB AD GL SCM MF. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: ZBN VCC. Написал бумагу: SC PZ GL RAV MF. Организовал, контролировал и выполнил фенотипирование: ZBN.

Список литературы

1. 1.Nelson LM, Covington SN, Rebar RW (2005) Обновление: спонтанная преждевременная недостаточность яичников не является ранней менопаузой. Fertil Steril 83: 1327–1332.
2. 2. Coulam CB, Bustillo M, Schulman JD (1986) Синдром пустого фолликула. Fertil Steril 46: 1153–1155.
3. 3. Госвами Д., Конвей Г.С. (2005) Преждевременная недостаточность яичников. Обновление Hum Reprod 11: 391–410.
4. 4. Кристин-Мэтр С., Паскье М., Донадиль Б., Бушар П. (2006) [Преждевременная недостаточность яичников].Энн Эндокринол (Париж) 67: 557–566.
5. 5. Нельсон Л.М. (2009) Клиническая практика. Первичная недостаточность яичников. N Engl J Med 360: 606–614.
6. 6. Lacombe A, Lee H, Zahed L, Choucair M, Muller JM и др. (2006) Нарушение связывания POF1B с немышечными актиновыми филаментами связано с преждевременной недостаточностью яичников. Am J Hum Genet 79: 113–119.
7. 7. Ольденбург Р.А., ван Дорен М.Ф., де Грааф Б., Симонс Э., Говертс Л. и др. (2008) Сканирование сцепления по всему геному в голландской семье выявляет локус предрасположенности к преждевременной недостаточности яичников.Hum Reprod 23: 2835–2841.
8. 8. van Kasteren YM, Schoemaker J (1999) Преждевременная недостаточность яичников: систематический обзор терапевтических вмешательств для восстановления функции яичников и достижения беременности. Обновление Hum Reprod 5: 483–492.
9. 9. Вегетти В., Мароцци А., Манфредини Е., Теста Г., Аланья Ф. и др. (2000) Преждевременная недостаточность яичников. Клеточный эндокринол Mol 161: 53–57.
10. 10. Sybert VP, McCauley E (2004) Синдром Тернера. N Engl J Med 351: 1227–1238.
11. 11. Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L (2004) Гипергонадотропная недостаточность яичников, связанная с наследственной мутацией гена морфогенетического белка-15 кости человека (BMP15). Am J Hum Genet 75: 106–111.
12. 12. Диксит Х., Рао Л.К., Падмалата В.В., Канакавалли М., Динадаял М. и др. (2006) Миссенс-мутации в гене BMP15 связаны с нарушением функции яичников. Hum Genet 119: 408–415.
13. 13. Laissue P, Christin-Maitre S, Touraine P, Kuttenn F, Ritvos O, et al.(2006) Мутации и варианты последовательности в GDF9 и BMP15 у пациентов с преждевременной недостаточностью яичников. Eur J Endocrinol 154: 739–744.
14. 14. Барлоу С., Хироцунэ С., Пейлор Р., Лиянаге М., Экхаус М. и др. (1996) Atm-дефицитные мыши: парадигма атаксии и телеангиэктазии. Ячейка 86: 159–171.
15. 15. Barlow DH (1996) Преждевременная недостаточность яичников. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 10: 361–384.
16. 16. Айттомаки К., Лусена Дж. Л., Пакаринен П., Систонен П., Тапанайнен Дж. И др.(1995) Мутация в гене рецептора фолликулостимулирующего гормона вызывает наследственную гипергонадотропную недостаточность яичников. Ячейка 82: 959–968.
17. 17. Симидзу Т., Мияхайаши Ю., Йоку М., Хосино Ю., Сасада Х. и др. (2004) Молекулярное клонирование кДНК фактора дифференцировки роста свиней 9 (GDF-9) и его роль в раннем фолликулогенезе: прямая инъекция в яичники фрагментов гена GDF-9 способствует раннему фолликулогенезу. Репродукция 128: 537–543.
18. 18. Qin Y, Choi Y, Zhao H, Simpson JL, Chen ZJ и др.(2007) мутация гомеобокса NOBOX вызывает преждевременную недостаточность яичников. Am J Hum Genet 81: 576–581.
19. 19. Qin Y, Shi Y, Zhao Y, Carson SA, Simpson JL и др. (2009) Анализ мутаций гомеодомена NOBOX у китаянок с преждевременной недостаточностью яичников. Fertil Steril 91: 1507–1509.
20. 20. Christin-Maitre S, Vasseur C, Portnoi MF, Bouchard P (1998) Гены и преждевременная недостаточность яичников. Эндокринол клеток Mol 145: 75–80.
21. 21. Каку У, Камеяма К., Идзава М., Ямада М., Миямото Дж. И др.(2008) Гистологические данные яичников у взрослого пациента с дефицитом острого стероидогенного регуляторного белка (StAR) показывают нарушение стероидогенеза из-за отложения липидов. Endocr J 55: 1043–1049.
22. 22. Криспони Л., Дейана М., Лой А., Чиаппе Ф., Уда М. и др. (2001) Предполагаемый фактор транскрипции вилки FOXL2 мутирует при синдроме блефарофимоза / птоза / обратного эпиканта. Нат Генет 27: 159–166.
23. 23. Харрис С.Е., Чанд А.Л., Виншип И.М., Герсак К., Айттомаки К. и др.(2002) Идентификация новых мутаций в FOXL2, связанных с преждевременной недостаточностью яичников. Мол Хум Репрод 8: 729–733.
24. 24. Laissue P, Lakhal B, Benayoun BA, Dipietromaria A, Braham R, et al. (2009) Функциональные доказательства участия FOXL2 в несиндромальной преждевременной недостаточности яичников и в регуляции фактора транскрипции OSR2. J Med Genet 46: 455–457.
25. 25. Герсак К., Харрис С.Е., Смейл В.Дж., Шеллинг А.Н. (2004) Новая делеция 30 п.н. в гене FOXL2 у фенотипически нормальной женщины с первичной аменореей: отчет о случае.Hum Reprod 19: 2767–2770.
26. 26. Абекасис Г. Р., Черный С. С., Куксон В. О., Кардон Л. Р. (2002) Мерлин – экспресс-анализ плотных генетических карт с использованием разреженных деревьев потоков генов. Нат Генет 30: 97–101.
27. 27. Тиле Х., Нюрнберг П. (2005) HaploPainter: инструмент для рисования родословных со сложными гаплотипами. Биоинформатика 21: 1730–1732.
28. 28. Амир эль А.Д., Бартал О., Морад Э., Нагар Т., Шейнин Дж. И др. (2010) Программное обеспечение KinSNP для картирования гомозиготности генов болезней с использованием микрочипов SNP.Геномика человека 4: 394–401.
29. 29. Нишида Х., Миягава С., Вье-Рошас М., Морини М., Огино Ю. и др. (2008) Положительная регуляция экспрессии гена стероидогенного острого регуляторного белка посредством взаимодействия между Dlx и GATA-4 для стероидогенеза яичек. Эндокринология 149: 2090–2097.
30. 30. Caburet S, Georges A, L’Hôte D, Todeschini AL, Benayoun BA и др. (2011) Фактор транскрипции FOXL2: на стыке физиологии и патологии яичников.Молекулярная и клеточная эндокринология.
31. 31. Jeong J, Li X, McEvilly RJ, Rosenfeld MG, Lufkin T. и др. (2008) Гены Dlx формируют зачаток челюсти млекопитающих, регулируя как специфичные для нижней челюсти, так и специфичные для верхней челюсти генетические программы. Развитие 135: 2905–2916.
32. 32. Bouhali K, Dipietromaria A, Fontaine A, Caburet S, Barbieri O и др. (2011) Аллельное сокращение Dlx5 и Dlx6 приводит к раннему истощению фолликулов: новая модель первичной недостаточности яичников на мышах.Hum Mol Genet 20: 2642–2650.
33. 33. Pispa J, Palmen S, Holmberg CI, Jantti J (2008) C. elegans dss-1 функционально консервативен и необходим для оогенеза и роста личинок. BMC Dev Biol 8: 51
34. 34. Crackower MA, Scherer SW, Rommens JM, Hui CC, Poorkaj P, et al. (1996) Характеристика локуса SHFM1 уродства расщепленной руки / расщепленной стопы в 7q21.3-q22.1 и анализ гена-кандидата на его экспрессию во время развития конечности. Hum Mol Genet 5: 571–579.
35. 35. Шерер С.В., Пооркай П., Масса Х., Содер С., Аллен Т. и др. (1994) Физическое картирование локуса расщепленной руки / расщепленной стопы на хромосоме 7 и участие в синдромальной эктродактилии. Hum Mol Genet 3: 1345–1354.
36. 36. Aboura A, Dupas C, Tachdjian G, Portnoi MF, Bourcigaux N и др. (2009) Сравнительный анализ профилей геномной гибридизации с помощью массивов показывает вариации числа копий дезоксирибонуклеиновой кислоты, связанные с преждевременной недостаточностью яичников. J Clin Endocrinol Metab 94: 4540–4546.
37. 37. Хуанг С. (2010) Роль убиквитинлигаз E3 в адгезии и миграции клеток. Cell Adh Migr 4: 10–8.
38. 38. Monostory K, Dvorak Z (2011) Стероидная регуляция цитохромов, метаболизирующих лекарства, P450. Curr Drug Metab 12: 154–72.
39. 39. Hahm S, Mizuno TM, Wu TJ, Wisor JP, Priest CA и др. (1999) Направленная делеция гена Vgf указывает на то, что кодируемый предшественник секреторного пептида играет новую роль в регуляции энергетического баланса.Нейрон 23: 537–48.

клинических признаков множественного лейомиоматоза кожи и матки: синдром недиагностированной опухоли | Дерматология | JAMA дерматология

Объектив Изучить клинические особенности синдрома множественного кожного и маточного лейомиоматоза (MCUL), включая наследственный лейомиоматоз и синдром почечно-клеточного рака.

Дизайн Серия случаев пациентов с множественными лейомиомами кожи, запрошенных через циркулярное письмо дерматологам.

Настройка Исследовательский институт.

Пациенты Всего пострадало 108 человек, в том числе 46 пробандов и 62 пострадавших родственника.

Основные показатели результатов Доля пробандов с основными мутациями фумаратгидратазы ( FH ), пенетрантность мутаций FH и клинико-патологические особенности MCUL.

Результаты Сорок один (89%) из 46 пробандов с множественными кожными лейомиомами имел доказательства мутации FH зародышевой линии, которые были высокопенетрантными.Все 26 носителей мутации мужского пола имели лейомиомы кожи. Из 67 женщин с мутациями FH у 46 (69%) были лейомиомы кожи и матки; 10 (15%) имели только лейомиомы кожи; 5 (7%) имели только лейомиомы матки; и 6 (9%) клинически не пострадали. Пациенты поступили с лейомиомами кожи в среднем в возрасте 24 лет и имели в среднем 25 очагов поражения. Сорок один человек (89%) сообщил о болезненных повреждениях, особенно в ответ на холод или травму. Миома не была гистологически примечательной, сильно симптоматичной и ассоциировалась с высоким риском ранней гистерэктомии.У одного человека был очень агрессивный рак почек собирательного протока. Мутация G354R FH предрасполагает пациентов к миоме матки без лейомиомы кожи ( P = 0,03). Многие пациенты с лейомиомами кожи ранее не обращались за медицинской помощью. Миомы редко признавались случаями MCUL.

Выводы В основе MCUL лежат высокопенетрантные мутации FH . Повышенная клиническая осведомленность важна из-за связанного с этим риска тяжелой миомы матки и, в некоторых случаях, агрессивного рака почек.

При множественном кожном и маточном лейомиоматозе (MCUL) (также известном как синдром Рида, leiomyomatosis cutis et uteri и множественный лейомиоматоз) (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 150800) у пораженных женщин развиваются лейомиомы матки, а у пораженных людей развиваются кожные лейомиомы. Возможен вариант заболевания, связанный с агрессивным раком почек, поэтому MCUL также известен как наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточная карцинома (HLRCC, OMIM 605839). ^{1 , 2} Члены нашей исследовательской группы показали, что пациенты с MCUL / HLRCC имеют мутации зародышевой линии в одной копии гена фумаратгидратазы ( FH ). ³ Фумаратгидратаза — это фермент цикла Кребса, который играет важную роль в промежуточном метаболизме. Механизм, с помощью которого мутации FH вызывают предрасположенность к опухоли, неизвестен. У пациентов с мутациями зародышевой линии обеих копий FH развивается дефицит фумаратгидратазы (FHD) (OMIM 606812), редкая рецессивная врожденная ошибка метаболизма, характеризующаяся неврологической дисфункцией и выживанием в течение нескольких месяцев или лет, но без опухолей.Однако члены нашей группы идентифицировали лейомиомы кожи у родителей детей с дефицитом СГ. ³ FH — необычный пример гена, в котором мутации зародышевой линии в одной или обеих копиях приводят к различным патологическим фенотипам.

Клинические признаки синдрома MCUL недостаточно изучены; многие предыдущие сообщения о множественных кожных лейомиомах обычно ограничивались небольшим количеством единичных случаев или родословных. ^{1 , 4 -10} Наряду с сосуществующими лейомиосаркомой матки и карциномой почек, были зарегистрированы единичные случаи MCUL в сочетании с множественной эндокринной неоплазией I типа, ⁵ ревматоидным артритом, ¹⁰ раком груди и раком груди. рак простаты. ² Для настоящего исследования мы идентифицировали большое количество пациентов с множественными лейомиомами кожи, оценили их семейный анамнез лейомиом и проверили их на предмет мутации FH . Также оценивались члены семьи. Мы определили клинико-патологические особенности их кожи и лейомиомы матки и отметили сопутствующие заболевания. Поскольку у некоторых пациентов с MCUL активность FH in vitro почти такая же низкая, как у некоторых пациентов с FHD, ¹¹ мы оценивали пациентов с MCUL на предмет признаков FHD.Мы также оценили пенетрантность мутаций FH в предрасположенности к лейомиомам кожи и матки.

Мы определили субъектов исследования, отправив циркулярное письмо дерматологам в Соединенном Королевстве с просьбой об участии их пациентов с множественными лейомиомами кожи. Все пациенты были обследованы на предмет наличия лейомиом кожи генетиком или дерматологом. Кроме того, считалось, что у пациентов есть лейомиома матки, если они были ранее диагностированы с помощью УЗИ органов малого таза, гистероскопии или гистопатологического исследования после миомэктомии или гистерэктомии.Мы не оценивали пациентов на предмет наличия субклинических миом.

Клинико-патологические особенности пациентов определялись на основании их медицинских карт и анкет, касающихся семейного анамнеза, особенностей лейомиомы кожи и матки и других заболеваний. Семьдесят пять (69%) из 108 пострадавших заполнили анкеты, содержащие подробную клиническую информацию. Окрашенные гематоксилином-эозином срезы лейомиом были рассмотрены гинекопатологом (S.M.) или дерматопатолога (E.C.), в зависимости от ситуации. Пробанды были проверены на наличие мутаций FH и в некоторых случаях на снижение активности фумаразы зародышевой линии. ^{3 , 11} Данные были проанализированы с использованием регрессионного анализа логарифмически преобразованных переменных результата и непараметрических тестов (Stata 7.0; StataCorp LP, College Station, Tex). Исследование было проведено при полном информированном согласии и одобрении этического совета.

В исследование были включены 46 белых пробандов с кожными лейомиомами, 41 (89%) из которых были из Соединенного Королевства, а остальные — из Франции, Испании и Турции (Таблица 1).У 23 пробандов (50%) в семейном анамнезе были лейомиомы кожи и матки; 5 (11%) имели в семейном анамнезе только лейомиому матки; 5 (11%) имели в семейном анамнезе только лейомиомы кожи; и 7 (13%) сообщили об отсутствии известных семейных историй лейомиом. Информация о семейном анамнезе оставшихся 6 пробандов (15%) отсутствовала (таблица 1).

При наличии достаточных данных все родословные соответствовали аутосомно-доминантному наследованию или новым мутациям. Родственники были оценены на предмет лейомиомы кожи и / или матки, и была получена серия случаев из 46 пробандов, 62 пострадавших родственников и 42 явно здоровых родственников.Из 108 пострадавших субъектов 31 был мужчиной с лейомиомами кожи. Из 77 пострадавших женщин у 15 были только лейомиомы кожи, у 8 — только лейомиомы матки, а у 54 — лейомиомы кожи и матки. Из 42 очевидно здоровых родственников 17 были мужчинами и 25 женщинами. Средний возраст всех людей с лейомиомами составлял 50,9 года (медиана 48 лет; диапазон 19-80 лет).

Мутация FH зародышевой линии была идентифицирована у 37 (80%) из 46 пробандов. ¹¹ Анализ активности фермента фумаразы был проведен на 4 из 9 пробандов без идентифицированной мутации FH и показал снижение активности FH во всех 4 случаях, что указывает на скрытую мутацию FH .Таким образом, 41 (89%) из 46 пробандов имели доказательства основной мутации FH .

Из 7 человек, которые отрицали наличие в семейном анамнезе лейомиом, 5 имели доказательства мутации FH . Двумя другими пациентами были женщины с интактной активностью СГ, только с одним кластером кожных поражений и без лейомиомы матки. Это, вместе с отрицательным семейным анамнезом MCUL и интактной активностью FH в линиях лимфобластоидных клеток, предполагает, что эти 2 (4%) из 46 могут представлять спорадические или мозаичные случаи кожных лейомиом.

Мы оценили пенетрантность во всех 37 семьях с выявленной мутацией FH . Носителей мутации FH было 93 (26 мужчин и 67 женщин). Все 26 мужчин с мутациями FH имели лейомиомы кожи на момент исследования. Из 67 женщин с идентифицированными мутациями FH у 46 (69%) были лейомиомы кожи и матки; 10 (15%) имели только лейомиомы кожи; 5 (7%) имели только лейомиомы матки; и 6 (9%), по-видимому, не были затронуты (т. е. мутация была непроникающей).Возможно, что у других женщин была недиагностированная миома, но мы не проводили скрининг на субклинические поражения. Были 2 женщины из 2 разных семей, у которых была миома, но не были носители мутации FH своих семей, и поэтому они, вероятно, представляли фенокопию, случайные спорадические случаи миомы матки.

Зависимая от возраста пенетрантность мутаций FH в отношении лейомиомы кожи, лейомиомы матки и гистерэктомии суммирована в таблице 2 и проиллюстрирована на рисунках 1, 2 и 3.Их можно использовать для оценки риска у пациентов с мутациями FH . Для кожных поражений оценки пенетрантности основывались на данных, полученных не от исследователей (поскольку все пробанды по определению имели кожные поражения), но для фибром и гистерэктомии в анализ были включены все носители женских генов. Риск лейомиомы кожи был выше у мужчин, чем у женщин (100% у мужчин и 55% у женщин к 35 годам). Пенетрантность мутации в отношении клинически очевидной миомы была высокой в ​​относительно раннем возрасте (72% диагностировали миому матки к 35 годам), даже с учетом частого возникновения миомы в общей популяции.Тяжесть заболевания матки иллюстрируется высоким риском гистерэктомии (39% всех женщин-носителей мутации FH к возрасту 45 лет) (таблица 2).

Клинические признаки кожных лейомиом суммированы в таблице 3. Пациенты имели в среднем по 25 очагов поражения (в среднем 20; диапазон от 1 до 150), и, несмотря на более высокую пенетрантность кожных заболеваний среди мужчин, у женщин в целом было значительно больше поражений ( среднее значение 27,8; медиана 24,5; диапазон от 2 до 150 для женщин по сравнению со средним значением 19,7; медиана 10.0; диапазон, 1-100 для мужчин) ( P <0,007, критерий Вилкоксона). Распределение кожных поражений показало примерно одинаковое количество пациентов только с кластерными лейомиомами, только с рассеянными лейомиомами и комбинацией сгруппированных и рассеянных поражений. Кластерные поражения чаще всего встречались на туловище, затем следовали нижние конечности, верхние конечности, голова и шея в указанном порядке. Рассеянные поражения чаще всего обнаруживались на верхних конечностях, затем на туловище, нижних конечностях, голове и шее.У небольшой части пациентов были симметрично распределенные или односторонние поражения.

Хотя формально это не измерялось, большинство поражений имели диаметр от 2 до 20 мм и сильно различались по внешнему виду: от плохо очерченных папул телесного цвета до четко очерченных красновато-пурпурных узелков. Таким образом, в то время как некоторые поражения были едва заметны, другие сильно уродовали (рис. 4). Сообщалось, что лейомиомы кожи развиваются в среднем в возрасте 24,1 года (средний возраст 25 лет; диапазон 9-45 лет), хотя средний возраст появления симптомов и постановки диагноза составлял 31 год.4 и 36,6 года соответственно. Меньшая часть женщин сообщила о появлении лейомиомы кожи после гормонального изменения, например, полового созревания, беременности или начала приема оральных контрацептивов.

Необычным и диагностически полезным признаком лейомиом было то, что они были характерно болезненными: 73 субъекта (89%) сообщили, что 1 или более их кожных лейомиом были болезненными. В остальном болезненные поражения не отличались от безболезненных. Большинство пациентов сообщали о нескольких раздражителях, которые вызывали болезненные поражения кожи: холод или травма, легкое прикосновение и тепло, в порядке убывания регистрируемой частоты.Боль по характеру чаще всего описывалась как острая и стреляющая, что указывает на невропатическое происхождение. Несмотря на это, помимо некоторых пациентов с почти постоянной болью, 60 пациентов (73%) сообщили, что лейомиомы кожи не повлияли на качество их жизни. Тринадцать субъектов (16%) сообщили, что кожные поражения чешутся.

Семнадцать (71%) из 24 непробандов были впервые диагностированы нами в ходе этого исследования, что позволяет предположить, что о некоторых случаях кожной лейомиомы никогда не сообщалось. Все поражения требовали биопсии для диагностики, и наиболее частые предбиопсийные дифференциальные диагнозы включали дерматофиброму, сальную кисту, нейрофиброму и внутрикожный невус (данные не показаны).Большинство пациентов не получали никакого лечения лейомиомы кожи. Хирургическое удаление поражений облегчило боль. Хирургическое иссечение и пересадка кожи на сильно пораженных участках иногда проводились с умеренным косметическим успехом. Как правило, не сообщалось, что лазерное лечение оказывает существенное влияние на облегчение боли или косметический эффект. Два пациента сообщили о хорошем обезболивании при лечении нифедипином.

Клинические признаки миомы суммированы в таблице 4. Средний возраст при постановке диагноза миомы составлял 31 год (медиана 30 лет; диапазон 19-47 лет), хотя у большинства женщин гинекологические симптомы постепенно ухудшались в течение нескольких лет, часто часто с подросткового возраста до 20 лет до обращения за медицинской помощью.Наиболее частым симптомом лейомиомы матки была меноррагия, менструальный цикл, как правило, длился от 2 до 3 недель. У 12 женщин (28%) гинекологи приписали миоме снижение фертильности — либо трудности с зачатием (7/43, 16%), либо возникновение выкидышей (5/43, 12%). Эти женщины сообщили, что они бы запросили обследование на миому матки, если бы знали, что находятся в группе риска. Все эти женщины сообщили о серьезном негативном влиянии миомы на качество их жизни.

Десять (24%) из 41 человека перенесли миомэктомию, в отличие от гистерэктомии, в попытке сохранить фертильность в среднем возрасте 28,1 года. Восемь (80%) из этих 10 впоследствии перенесли гистерэктомию в среднем через 9,1 года. Шестьдесят пять процентов (n = 27) женщин с лейомиомой матки перенесли гистерэктомию в среднем в возрасте 35,3 года (медиана 34 года; диапазон 27-47 лет). Восемьдесят один процент (n = 33) женщин с лейомиомой матки сообщили об умеренном или тяжелом отрицательном влиянии миомы матки на качество жизни.Женщины, у которых были трудности с зачатием и / или выкидыши, а также те, кто был прикован к дому или не мог работать во время менструации, чаще всего сообщали о серьезном негативном влиянии на качество жизни.

На момент исследования у 54 (87%) из 62 женщин с миомой были лейомиомы кожи. Из 69 женщин с лейомиомами кожи 54 (78%) имели лейомиомы матки с симптомами. Лейомиомы кожи обычно предшествовали диагностике лейомиомы матки в среднем на 6,8 лет (в среднем 7.5 лет; от −15 до 24) лет (таблица 4). У четырех женщин не было гинекологических симптомов, и миома матки у них была диагностирована случайно после того, как во время обычного медицинского осмотра были обнаружены образования в тазу. Две другие женщины с кожными лейомиомами и давними гинекологическими симптомами узнали об этой связи в ходе настоящего исследования, запросили оценку у своих врачей, и им был поставлен диагноз лейомиомы матки. Таким образом, наличие лейомиомы кожи было клинически полезным признаком предрасположенности к миоме матки.

Семь человек из 3 финских семей ранее были описаны ² как имеющие HLRCC-форму синдрома MCUL. Ни у одного из наших пациентов не развилась лейомиосаркома. Мы идентифицировали только 1 человека, умершую дочь пробанда 766, который обратился с метастатической почечно-клеточной карциномой в возрасте 16 лет и умер в возрасте 18 лет. Гистологические характеристики этого рака почки были такими же, как у опухоли собирательного протока, и поэтому отличались от папиллярного рака почки II типа, описанного в финских семьях. ¹¹ Хотя у женщины с карциномой собирательного протока почек не было известно о лейомиомах, анализ ее почечной опухоли показал, что она была носителем мутации FH , а потеря аллелей предполагала, что ее карцинома была связана с мутацией FH , а не случайно. ¹¹ Финские семьи были идентифицированы на основании папиллярного рака почки II типа в сочетании с лейомиомами кожи или матки, тогда как семьи в нашем исследовании были идентифицированы на основе лейомиом кожи.Таким образом, рак почек, по-видимому, нечасто связан с лейомиомой кожи. Не было очевидного сходства между лежащими в основе мутациями FH в британских и финских семьях с раком почек (N318K, 2-тазная пара del codon 181 и R300X). ¹¹

Хотя очевидно, что в наших семьях с MCUL не было опухолей слишком широко, пример рака почек предполагает, что даже единичный случай, особенно необычного состояния, может представлять истинную ассоциацию.В нашей самой большой семье (304 члена) носителями мутации FH с опухолями были женщина с переходно-клеточной карциномой мочевого пузыря в возрасте 65 лет, мужчина с неоперабельной злокачественной опухолью головного мозга (биопсия не проводилась), мужчина с множественными липомами. и мужчина с множественными липомами и ангиолипомами. В семье 765.1 было 2 женщины-носителя мутации FH с доброкачественными опухолями груди; точные гистологические данные для этих 2 пациентов не были доступны. Другие семейства, в том числе с мутациями FH зародышевой линии, идентичными семействам 304 и 765.1 (мутации N64T и E312K соответственно) не имели ни одной из этих опухолей. Ни у одного из наших пациентов не было других необычных или явно чрезмерно представленных заболеваний. Ни у одного из наших пациентов не было известно о лейомиоме любого другого участка, кроме кожи и матки. Не было известных случаев FHD, младенческой или детской смерти. Несколько выкидышей в разных семьях были связаны с миомой матки. Генетическая или метаболическая оценка прерванных плодов не проводилась.Не было никаких указаний на неврологические нарушения, задержку развития или преждевременную смерть даже у лиц с конституциональной активностью СГ in vitro, сравнимой с таковой у пациентов с недостаточностью СГ.

Фенотипические переменные (возраст появления, количество кожных поражений, пенетрантность и наличие кожных и маточных заболеваний у женщин) были исследованы на предмет ассоциаций с генотипом FH в отношении миссенс-изменений в сравнении с усекающими изменениями; положение миссенс-мутации в гене; общие изменения (N64T, G354R) по сравнению с другими; и функция FH in vitro у пробанда.Мы обнаружили, что из 5 женщин только с миомой матки, 3 были из разных семей с мутацией G354R; в целом, 3 из 9 женщин с мутацией G354R имели только миому матки по сравнению с 2 из 44 других женщин ( P = 0,03, точный критерий Фишера). Других значимых корреляций генотип-фенотип обнаружено не было. Не было значимой связи между возникновением миомы и паритетом или возрастом при первых родах (подробности не показаны). Значительно большее количество лейомиом кожи у женщин, чем у мужчин, предполагает возможную роль гормональных факторов.

Семнадцать (71%) из 24 случаев лейомиомы кожи у родственников пробандов ранее не регистрировались (Таблица 3). В большинстве случаев люди замечали поражения, но не обращались за медицинской помощью, потому что поражения были давними и имели лишь легкую симптоматику. Часть пострадавших не знала о своих кожных повреждениях. Поэтому вполне вероятно, что у наших пробандов было относительно тяжелое кожное заболевание, из-за которого они обратились за медицинской помощью, и что среди населения может существовать много легких, не зарегистрированных случаев лейомиомы кожи.

Ни одной пациентке с кожными лейомиомами не было предложено обследование на миому матки, вероятно, потому, что даже если связь с миомой матки была признана, сила связи и тяжесть миомы матки не были известны. Аналогичным образом, большинство семей не подвергались дальнейшей оценке из-за нехватки информации о наследовании, пенетрантности и молекулярной основе MCUL и отсутствия до недавнего времени диагностического теста для выявления затронутых лиц.С миомой матки дело обстояло иначе. Здесь большинство пациентов обращались за лечением по поводу миомы матки с серьезными симптомами, но синдром не был распознан из-за недостаточной клинической осведомленности о состоянии и потому, что лейомиомы матки, в отличие от лейомиом кожи, часто встречаются как поражения, которые обычно не являются синдромом.

Гистологическое исследование показало, что все кожные лейомиомы представляют собой волосистые образования, расположенные поверхностно в дерме. Считалось, что они происходят из пилоральных мышц волосяного фолликула (рис. 5) и состоят из пучков хорошо дифференцированных гладкомышечных клеток в ретикулярной области. дерма.Большинство из них были диффузными, тогда как некоторые были относительно четко очерченными или узловатыми (Рисунок 4 и Рисунок 5). У пациенток, наблюдаемых проспективно, миома матки, удаленная при гистерэктомии, была необычно многочисленной и / или крупной по сравнению со спорадическими случаями (рис. 6). Ретроспективный анализ показал, что сведения о количестве или размере миомы редко систематически записывались в истории болезни пациентов. Микроскопический вид лейомиомы матки явно не отличался от спорадических поражений (рис. 6).

Почти все пациенты с множественными лейомиомами кожи имеют доказательства мутации FH зародышевой линии и, следовательно, могут быть диагностированы как имеющие MCUL / HLRCC. Наличие основной мутации FH подвергает человека высокому риску развития лейомиомы кожи, а у женщин — миомы с ранним началом, требующей гистерэктомии. Лейомиосаркомы, по-видимому, чрезвычайно редки при MCUL / HLRCC, они отсутствовали у наших пациентов и в серии случаев Toro et al. ¹² и Martinez-Mir et al. ¹³ Пациенты с MCUL / HLRCC редко имеют папиллярный или собирательный рак II типа, но о таких случаях сообщали Launonen et al, ¹⁴ Toro et al, ¹² и Alam et al. ¹¹ Учитывая, что эти виды рака почек имеют высокий уровень смертности в молодом возрасте, возникают трудности с принятием решения о том, каких пациентов проводить скрининг на рак почек, с какого возраста, какими средствами и как часто. В настоящем исследовании пациент обратился с метастатическим заболеванием в возрасте 16 лет, поэтому можно рассмотреть агрессивную стратегию скрининга всех лиц с мутацией FH в раннем подростковом возрасте.Менее агрессивные варианты включают скрининг только тех носителей мутации FH , семьи которых имеют в анамнезе либо рак почек, либо мутации FH , ранее связанные с раком почек. Наконец, можно было бы рассмотреть вариант полного отказа от проверки. Существует трудный баланс между выявлением всех возможных случаев и минимизацией расходов, беспокойства и риска расследования. Некоторые папиллярные или почечно-клеточные карциномы типа II не могут быть идентифицированы с помощью ультразвука, поэтому для адекватного скрининга может потребоваться компьютерная томография или магнитно-резонансная томография.Также будет чрезвычайно сложно определить, дает ли более раннее обнаружение лучший результат.

Миома матки — серьезная проблема для здоровья. Это самые распространенные опухоли у женщин репродуктивного возраста. ¹⁵ Клинически они проявляются у 25% женщин, но выявляются в 77% серийных образцов гистерэктомии. ¹⁶ В большинстве стран миомы являются наиболее частым показанием для гистерэктомии у женщин в пременопаузе. ¹⁷ Мы показали, что мутации FH зародышевой линии тесно связаны с высоким риском развития миомы матки с тяжелыми симптомами, которые требуют гистерэктомии. Кажется вероятным, что обследование с помощью относительно безопасного и недорогого метода, такого как ультразвук, позволит диагностировать субклинические миомы и, таким образом, позволит пострадавшим женщинам принимать информированные решения по планированию семьи.

Некоторые особенности кожных лейомиом помогают в клинической диагностике этих поражений.Начало поражений происходит в подростковом возрасте от 20 до 30 лет, и большинство лейомиом кожи представляют собой внутрикожные папулы или узелки диаметром от 2 до 20 мм с диссеминированным и / или сегментарным распределением. Почти 90% пациентов сообщают о боли, связанной с поражением, обычно спровоцированной холодом или травмой. Биопсия, подтверждающая лейомиомы кожи, должна побудить пробанда к клиническому генетику. Если выявлена ​​основная мутация FH , необходимо связаться с членами семьи и провести скрининг на мутацию FH и ассоциированные опухоли.Некоторые пациенты, у которых есть только одна группа сегментарных лейомиом кожи без лейомиомы матки или семейного анамнеза, могут не иметь конституциональной мутации FH .

Распространенность MCUL неизвестна, хотя одно исследование выявило доказательства гетерозиготного варианта фермента FH у 1 из 676 человек в Соединенном Королевстве. ^{18 , 19} В настоящем исследовании мы диагностировали большое количество новых случаев лейомиомы кожи у родственников пробандов, что позволяет предположить, что часть случаев лейомиомы кожи среди населения в целом никогда не выявляется.Хотя большинство случаев лейомиомы матки в настоящем исследовании представлено клинически, эти поражения настолько распространены в целом, что первый лечащий врач обычно не рассматривал диагноз MCUL; таким образом, часть случаев явно спорадической миомы матки на самом деле может быть MCUL. Более широкое признание ассоциации лейомиомы матки с раком почек может повысить точность диагностики случаев MCUL на основе гистопатологически необычного рака почек. В настоящем исследовании мутация G354R была в значительной степени связана с миомой матки без лейомиом кожи у женщин, хотя объяснение этой предполагаемой связи неясно.Значительно большее количество лейомиом кожи у женщин, чем у мужчин, предполагает роль гормональных факторов. Никакие другие генетические факторы или факторы окружающей среды, вызывающие вариабельное проявление болезни в MCUL, в настоящее время неизвестны.

Мутации в обеих копиях FH вызывают врожденную ошибку метаболизма FHD. Отсутствие каких-либо неврологических симптомов или преждевременной смертности у пациентов с MCUL предполагает, что одной интактной копии FH достаточно для нормального неврологического развития.Отсутствие случаев FHD в семьях MCUL неудивительно, учитывая относительно низкую популяционную частоту мутации FH и отсутствие кровного родства в наших семьях.

В заключение, MCUL / HLRCC является недооцененным заболеванием. Повышенная клиническая осведомленность важна из-за риска тяжелой миомы матки и, в некоторых случаях, агрессивного рака почек. Идентификация мутаций FH , лежащих в основе этого состояния, теперь может позволить молекулярную диагностику пораженных людей и информированный скрининг и лечение.

Для корреспонденции: Ян П. М. Томлинсон, доктор медицины, Лаборатория молекулярной и популяционной генетики, Онкологические исследования, Великобритания, Lincoln’s Inn Fields, Лондон, WC2A 3PX, Англия ([email protected]).

Принята к публикации: 3 ноября 2004 г.

Выражение признательности: Мы благодарим пациентов и их семьи, которые участвовали в этом исследовании, а также наших коллег из отделения гистопатологии и парка оборудования, Cancer Research UK.Следующие врачи любезно определили пациентов, подходящих для этого исследования: N. P. Burrows, MD; Р. Чарльз-Холмс, доктор медицины; Л. Дж. Кук, доктор медицины; Б. М. Дейли, доктор медицины; Г. П. Форд, доктор медицины; С. Э. Хэдфилд-Джонс, доктор медицины; Н. Хардвик, доктор медицины; А. С. Хигет, доктор медицины; М. Киф, доктор медицины; С. П. Макдональд-Халл, доктор медицины; E. D. A. Potts, MD; M. Crone, MD; С. Уилкинсон, доктор медицины; Ф. Камачо-Мартинес, доктор медицины; С. Яблонска, доктор медицины; Р. Ратнавел, доктор медицины; А. Макдональд, доктор медицины; Р. Дж. Манн, доктор медицины; К. Грайс, доктор медицины; G. Guillet, MD; М. С. Льюис-Джонс, доктор медицины; Х. МакГрат, доктор медицины; Д.C. Seukeran, MD; П. Дж. Моррисон, доктор медицины; С. Флеминг, доктор медицины; С. Дж. Адамс, доктор медицины; П. У. Бауэрс, доктор медицины; Х. М. Нельсон, доктор медицины; E. Healy, MD; П. С. Фридманн, доктор медицины; А. С. Пембрук, доктор медицины; K. Dalziel, MD; Дж. Андерсон, доктор медицины; П. Дж. Август, доктор медицины; М. Г. Дэвис, доктор медицины; Р. Феликс, доктор медицины; C. S. Munro, MD; М. Мердок, доктор медицины; Дж. Рендалл, доктор медицины.

Раскрытие финансовой информации: Нет.