Заявление на выдачу дубликата снилс: Дубликат СНИЛС – не выходя из дома

Извините, ссылка для совместного использования в настоящее время недоступно для этой статьи.

Предоставлено инициативой по обмену контентом Springer Nature SharedIt

Специализация на сезонном кормлении улиток речным дартером (Percina shumardi) с обзором кормления улиток другими видами дартер

Лесная служба США
Уход за землей и служение людям

Министерство сельского хозяйства США

1. Сезонная специализация кормления улиток речным дартером ( Percina shumardi ) с обзором кормления улиток другими видами дартер

   Описание Мы сообщаем о пищевых привычках речных дротиков ( Percina shumardi ) в Brushy Creek и река Сипси Форк Блэк Уорриор, Алабама.Река Дартерс сильно охотилась на плевроцеридных улиток в обоих ручьях. Кормление улиток широко варьировалось в зависимости от выбранных фиников и было самым высоким в октябре, когда улитки составляли почти 100% продуктов питания для дартер. Весной кормление улиток сократилось, почти прекратившись к маю, но снова увеличилось до высоких уровней в июле, когда вылупившиеся улитки составляли около 80% кормовой базы дартер. Средний и максимальный размер съеденных улиток увеличивался с увеличением размера дротика, но минимальный размер улитки не был связан с размером дротика, что указывает на увеличение размера добычи для более крупных дротиков.В пищевых продуктах, не относящихся к улиткам, преобладали личинки хирономид, трихоптеранов и эфемероптеранов; эти продукты питания чаще всего употреблялись в пищу в периоды, когда улитки мало кормились или питались только что вылупившимися улитками. Специализация на кормление улиток предлагается для всех видов подрода Imostoma , включая P. shumardi , но эта привычка кормления хорошо задокументирована ранее только для P. tanasi . Опубликованные исследования рациона других видов Imostoma , включая популяции P. shumardi из других регионов этого ареала, кормление улиток не задокументировано; большинство других наблюдений за кормлением улиток в группе анекдотичны. Документально подтверждено, что немногие другие дротики или другие виды рыб активно охотятся на речных улиток. Хотя ограниченный объем опубликованной информации затрудняет оценку степени, в которой Imostoma как группа полагается на улиток в качестве источника пищи, P. shumardi и P. tanasi представляют собой две из немногих местных рыб, которые используют многочисленная и разнообразная фауна плевроцеридов восточной части Северной Америки.
   Примечания к публикации
   • Вы можете отправить электронное письмо по адресу [email protected], чтобы запросить печатную копию этой публикации.
   • (Пожалуйста, укажите именно , какую публикацию вы запрашиваете, и свой почтовый адрес.)
   • Мы рекомендуем вам также распечатать эту страницу и прикрепить ее к распечатке статьи, чтобы сохранить полную информацию о цитировании.
   • Эта статья была написана и подготовлена ​​служащими правительства США в официальное время и поэтому находится в открытом доступе.
   Citation Haag, Wendell R .; Уоррен, Мелвин Л., мл. 2006. Специализация на сезонном кормлении улиток речным дротиком ( Percina shumardi ) с обзором кормления улиток другими видами дартер. Copeia, Vol. 4: 604-612
   Связанный поиск

   ---

   XML: Просмотр XML

Показать больше

Показать меньше

https://www.fs.usda.gov/treesearch/pubs/25491

Двойная акула — Святые улитки

Slug control: как избавиться от садовых слизней и улиток

Эти надоедливые моллюски любят поедать листья многих садовых растений и, если их не остановить, быстро лишат растение всей листвы.

Хотя у вас вряд ли когда-либо будет сад, полностью лишенный слизней, можно уменьшить ущерб, который они наносят, используя различные методы борьбы с ними или защитив ваши растения, отпугивая слизней и улиток.

Прочтите наше руководство по тому, как держать кошек подальше от вашего сада

Измените свой сад и одновременно сэкономьте деньги с помощью специального предложения Thompson and Morgan со скидкой 10%.

Ловушки для слизней и улиток

Во многих органических садах используются ловушки с пивом для ловли слизней. Доступно много продуктов, но, как правило, они состоят из контейнера с крышкой, которая находится наверху, с отверстием для слизняков. Колодец заправлен пивом, которое непреодолимо для вредителей, которые падают в водянистую гибель.

Альтернативой является переработка половинок грейпфрута. После того, как вы съели плод, поместите кожуру вверх дном в рамку и ежедневно проверяйте, не укрылись ли под ней слизни.

Пеллеты

Многие не одобряют использование химических гранул, но они остаются чрезвычайно популярным средством контроля у значительной части садоводов. Если вы все же используете гранулы-слизняки, следуйте инструкциям на упаковке и используйте их экономно — мульча из синих гранул по земле не должна быть вашей целью.Первое применение гранул для слизняков во вторую неделю февраля обычно дает хорошие результаты, так как уничтожается много слизней и улиток до того, как они начнут размножаться.

Нематоды

Нематоды — микроскопические существа, которые ищут слизней в почве. Нематоды поставляются в пакетах, которые смешиваются с водой и вносятся в землю через лейку. Хотя они не уничтожают крупных поверхностных слизней, нематоды убивают молодых и мелких слизней в почве, которых, по оценкам, составляет около 90 процентов популяции.Нематоды, такие как Nemaslug Slug Killer, необходимо хранить в холодильнике и использовать до истечения срока годности.

Барьеры для слизней и улиток

Некоторые садовники пытаются защитить драгоценные растения естественным «рвом» из острого гравия или измельченных ракушек, отпугивающим слизняков, для отпугивания слизней и садовых улиток. Тем не менее, я получал неоднозначные результаты, используя эти методы, и иногда замечал слизня, радостно скользящего по песчаной мульче, который должен был сдерживать его.

Если вы действительно хотите защитить растение, растущее в земле, попробуйте обернуть его медным кольцом — они широко доступны, разных размеров, в садовых центрах, и они отталкивают любого слизня или улитку, которые пытаются переползти по нему с помощью заряда. статического электричества.Для правильной работы в качестве средства отпугивания слизней они должны плотно прилегать к земле и обеспечивать, чтобы листья растения не соприкасались ни с какими другими, иначе они будут действовать как мост, через который слизняк или улитка пересечут.

Растения в горшках можно защитить от слизней и улиток с помощью ленты, наклеенной снаружи. Опять же, важно, чтобы их листья не касались других растений и служили мостом для слизняков и улиток.

Привлечение диких животных, поедающих слизней и улиток

Ежики, тритоны, жабы и некоторые птицы, например певчие дрозды, любят есть слизней и улиток, поэтому привлечь этих полезных существ в свой сад — отличная идея.

Наверное, лучший способ привлечь их в сад — это сделать пруд или заболоченный участок, который они будут использовать для питья или в качестве убежища.

Жужелицы также поедают слизней и паруса, и их можно привлечь, предоставив им безопасные места для укрытия, такие как груды бревен, заросшие участки, мульча из коры и груды камней.

Прочтите наше руководство по сохранению биоразнообразия в вашем саду

На охоту

На охоте можно найти много слизней и улиток.Проверьте под листьями, в перевернутых горшках и даже под садовой мебелью. Многие садоводы клянутся, что охотятся ночью — вооружившись фонариком, вы поймаете слизней и улиток, когда они наиболее активны.

Пуленепробиваемые хосты

Каждый садовник знает, что слизни и улитки любят есть хосту, но можно вырастить растения практически без лунок, тщательно выбирая сорта. Растения с толстыми листьями, такие как H. «Invincible», и растения с синими листьями, такие как H. «Halycon» и H.sieboldiana var. elegans, как правило, более устойчивы к этим голодным вредителям, чем другие.

Посетите садовый центр Saga, чтобы купить растения в Интернете

Подпишитесь сегодня всего за 29 фунтов стерлингов за 12 выпусков …

Сердечно-сосудистые стероидные эффекты: быстрые ласточки или вялые улитки? | Сердечно-сосудистые исследования

Аннотация

Считается, что действие стероидов на сосудистую стенку зависит от прямых геномных механизмов, характеризующихся значительной задержкой, и от вторичных явлений, включая изменения коагуляции, липидов плазмы и регуляции электролитов и объема почек.Недавно сообщалось, что быстрое воздействие стероидов на сосудистую стенку явно несовместимо с классической теорией геномного действия стероидов. Поскольку эти эффекты возникают в классических тканях-мишенях для действия геномных стероидов, и было показано, что модуляция внутриклеточной передачи сигналов влияет на действие геномных стероидов, была разработана двухэтапная модель действия стероидов, объединяющая как геномные, так и негеномные аспекты и их возможное взаимодействие. В этом обзоре суммируются недавние исследования обоих типов прямого, сосудистого действия стероидов, быстрого и медленного, и обсуждается роль этих действий в регуляции гомеостаза кровообращения и их потенциальное терапевтическое значение.

Время для первичной проверки 21 день

Более трех десятилетий назад было признано глубокое влияние стероидов на ядерную транскрипцию и синтез белка. Впоследствии исследования были в основном сосредоточены на анализе молекулярных механизмов для этих эффектов генома в конкретных тканях-мишенях, включая клонирование вовлеченных рецепторов. Наконец, рецепторы, передающие геномное действие различных стероидов, были определены как суперсемейство внутриклеточных стероидных рецепторов [1].

Демонстрация классических внутриклеточных рецепторов для различных стероидов в гладкомышечных клетках сосудов (VSMC) и эндотелиальных клетках (ЭК; [2–5]) рассматривается как молекулярный коррелят прямого действия сосудистых стероидов геномными механизмами. Связывание лиганда с внутриклеточными рецепторами сопровождается связыванием комплекса стероид-рецептор со стероид-специфическими ответными элементами ДНК и соответствующими эффектами на ядерную транскрипцию. Эти эффекты модулируются действием соактиваторов, например.грамм. белок коактиватор-1 стероидного рецептора [6] или цАМФ-зависимый связывающий белок [7]. Они характеризуются значительным латентным периодом около 4–24 ч и чувствительностью к блокаторам транскрипции и синтеза белка, например. актиномицин D или циклогексимид.

Другой механизм действия стероидов был полностью признан только недавно, поскольку он несовместим с геномным действием: для стероидов всех классов и в широком спектре тканей и видов были описаны очень быстрые, негеномные стероидные эффекты (для обзора, [8]) с участием предполагаемых мембранных рецепторов с фармакологическими свойствами, которые четко отличаются от классических сайтов внутриклеточного связывания.Это также относится к сосудистой сети [9]. Однако значение этих эффектов для регуляции сосудистого тонуса все еще плохо изучено. В этом обзоре оба аспекта действия стероидных гормонов на сердечно-сосудистую систему суммированы с конкретными ссылками на эти новые негеномные механизмы и на клиническую значимость в физиологии и терапии.

1 Минералокортикоиды

Эффекты альдостерона на системный кровоток обычно понимаются как явления, вторичные по отношению к вызванным стероидами изменениям электролитного и объемного баланса, возникающим в результате воздействия на эпителий дистальных канальцев почек [10].Еще в 1959 г. в исследовании Langford и Snavely [11] было сообщено о прямых действиях минералокортикоидов на системный кровоток, которые показали гипертензию, индуцированную дезоксикортикостерона ацетатом (DOCA), у собак и крыс, подвергшихся двусторонней нефрэктомии. Эти эффекты предположительно передаются классическими внутриклеточными минералокортикоидными рецепторами, которые, как известно, существуют в VSMC ([2, 4]; Таблица 1). Геномные механизмы также, по-видимому, вовлечены в эффекты альдостерона на фиброз миокарда, который обсуждался недавно [12], поскольку классические антагонисты рецепторов минералокортикоидов эффективно защищают миокард от патологического структурного ремоделирования посредством реактивного и репаративного фиброза.Это подтверждается исследованиями Brilla et al. [13], которые продемонстрировали индуцированную альдостероном стимуляцию синтеза коллагена в культивируемых сердечных фибробластах взрослых крыс. Однако это исследование не было подтверждено Фуллертоном и Фандером [14], и продолжается дискуссия о происхождении альдостерон-зависимого фиброза миокарда, который также может быть вторичным по отношению к экстракардиальному действию гормона.

Геномное и негеномное действие стероидов на сердечно-сосудистую систему с особым учетом нормальных уровней в плазме

Геномные и негеномные сердечно-сосудистые эффекты стероидов со специальной ссылкой на нормальные уровни в плазме03

Кроме этих отсроченных, предположительно геномных минералокортикоидов действия минералокортикоидов, быстро, 908 [15]; Инжир.1) и действие альдостерона in vivo. Кляйн и Хенк [16] показали быстрое воздействие альдостерона на системное сосудистое сопротивление у людей в течение 5 минут, что можно объяснить механизмами, опосредованными прямым воздействием альдостерона на внутриклеточный кальций, как это было недавно показано на единичных культивируемых сердечных фибробластах (рис. 1). ). Moura и Wourcel [17] продемонстрировали независимый от уабаина и актиномицина D отток натрия в хвостовой артерии крысы, который стимулировался уже через 15 минут после применения альдостерона, что указывает на негеномный ответ на альдостерон.То же самое справедливо для подавления разряда барорецепторов на модели собаки, которое было получено в течение 15 минут после инъекции альдостерона [18], а также для быстрого снижения коронарного кровотока и увеличения аортального кровотока и сердечного выброса в изолированном рабочем сердце крысы. модель [19]. Для дальнейшего выяснения физиологической роли быстрого действия альдостерона in vivo было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное исследование на человеке, в котором было продемонстрировано быстрое, индуцированное альдостероном повышение уровня фосфокреатина в икроножной мышце после субмаксимальной нагрузки [20].Эти данные указывают на участие альдостерона в адаптации к острому стрессу клеточного окислительного метаболизма в скелетных мышцах.

Рис. 1

Репрезентативное отслеживание свободного внутриклеточного кальция, измеренное с помощью флуоресценции Fura2 в отдельных культивируемых сердечных фибробластах. В указанное время добавляли альдостерон в концентрациях, указанных как –1г моль / л. Перепечатано из Ref. [15] с разрешения Elsevier Science.

Рис. 1

Репрезентативное отслеживание свободного внутриклеточного кальция, измеренное с помощью флуоресценции Fura2 в отдельных культивируемых сердечных фибробластах.В указанное время добавляли альдостерон в концентрациях, указанных как –1г моль / л. Перепечатано из Ref. [15] с разрешения Elsevier Science.

В то время как сообщения о быстром действии альдостерона in vivo в настоящее время все еще редки, к настоящему времени накоплено больше данных in vitro. Быстрое кальцийзависимое влияние альдостерона на pH в клетках почек [21] согласуется с результатами, демонстрирующими стимуляцию натрий-протонного обменника и продукции инозитол-1,4,5-трифосфата альдостероном в мононуклеарных лейкоцитах человека (HML) внутри человека. всего 1–2 мин [22, 23].Поскольку эти эффекты были , а не блокированы классическим антагонистом минералокортикоидов, канреноном, был сделан вывод о специфическом мембранном рецепторе альдостерона [24], который впоследствии был продемонстрирован на мембранных препаратах HML, свиной почки и свиной печени [25–27]. Быстрые эффекты альдостерона, по-видимому, опосредуются этим предполагаемым мембранным рецептором, который отличается от классического внутриклеточного рецептора минералокортикоидов [28] в отношении всех основных фармакологических свойств [8, 15].ЕС ₅₀ для этих эффектов и K _d специфического связывания с этими сайтами близки к концентрации свободного альдостерона в плазме у человека (~ 0,1 нмоль / л; [29]).

Быстрый эффект альдостерона на активность натрий-протонного обменника был также обнаружен в культивированных VSMC из грудной аорты крыс. Значительная, независимая от циклогексимида и актиномицина D стимуляция произошла в течение 4 минут, что несовместимо с вовлечением геномных механизмов. Кажущееся EC ₅₀ было ∼0.2 нмоль / л, концентрация, близкая к физиологическому диапазону концентраций свободного альдостерона в плазме у крыс ([8]; Таблица 1). Синтетический минералокортикоид, флудрокортизон, активен при концентрациях, аналогичных концентрациям альдостерона, в то время как кортизол неэффективен даже при микромолярных концентрациях. Кроме того, альдостерон и флудрокортизон значительно стимулируют выработку инозитол-1,4,5-трифосфата (IP ₃ ) в течение 1 минуты при субнаномолярном EC ₅₀ . Опять же, кортизол активен при концентрациях> 1 мкмоль / л.Канренон не блокирует эффекты альдостерона при 100-кратном превышении концентрации [30]. Точно так же продукция диацилглицерина (DAG) увеличивается в VSMC за счет субнаномолярных концентраций альдостерона, в то время как гидрокортизон эффективен только в супрамиромолярных концентрациях [31]. Увеличение IP ₃ и DAG было кратковременным и частично отступило в течение 10 минут. Поскольку известно, что DAG активирует протеинкиназу C (PKC), эффекты альдостерона на PKC были изучены с использованием иммуноблоттинга: альдостерон стимулирует перемещение PKC из цитозоля в плазматическую мембрану в течение 15 минут, что, как считается, коррелирует с активацией PKC.Стимуляцию натрий-протонного обменника также визуализировали с помощью визуализации клеток с использованием метода BCECF [32]. Альдостерон быстро вызывал снижение внутриклеточного pH с последующим ощелачиванием клетки за счет прямой активации натрий-протонного обменника альдостероном [30]. Поскольку известно, что IP ₃ высвобождает кальций из внутриклеточных запасов, были исследованы быстрые эффекты альдостерона на внутриклеточные [Ca ²⁺ ] _и в VSMC, эндотелиальных клетках свиней (ЭК) и культивируемых фибробластах миокарда (фиг.1 и 2): Альдостерон вызывает немедленное повышение [Ca ²⁺ ] _i , которое достигает плато в течение 2–3 минут. В VSMC полумаксимальные эффекты наблюдаются при ~ 0,1 нмоль / л, в то время как глюкокортикоиды активны только при микромолярных концентрациях или выше [33, 34]. Ингибирование фосфолипазы C блокировало увеличение [Ca ²⁺ ] _i . Эти данные подтверждают гипотезу об участии путей фосфолипазы C и PKC [30, 31]. Из-за чрезвычайно высокого неспецифического связывания альдостерона в препаратах мембран из VSMC (неопубликованные результаты) специфическое связывание альдостерона не могло быть широко изучено в VSMC.

Рис. 2

Репрезентативные изображения кальция эндотелиальных клеток свиней до и через 5 минут после добавления 100 нмоль / л альдостерона. Свободный внутриклеточный кальций измеряли спектрофлуорометрическим методом Fura2 в системе микроскопической визуализации клеток. Изменено с разрешения [33].

Рис. 2

Репрезентативные изображения кальция эндотелиальных клеток свиней до и через 5 минут после добавления 100 нмоль / л альдостерона. Свободный внутриклеточный кальций измеряли спектрофлуорометрическим методом Fura2 в системе микроскопической визуализации клеток.Изменено с разрешения [33].

В качестве уникальной особенности быстрого воздействия альдостерона на [Ca ²⁺ ] _и постоянно наблюдается относительно небольшой максимальный эффект ~ 30-50 нмоль / л даже при высоких концентрациях стероидов. В ECs увеличение свободного внутриклеточного кальция в основном отражает приток внеклеточного кальция (рис. 2), тогда как в VSMC высвобождение из внутриклеточных запасов является основным источником кальция [33].

В заключение, минералокортикоиды могут влиять на параметры сердечно-сосудистой системы как прямым, так и косвенным действием.Прямое действие минералокортикоидов на сосудистую стенку, по-видимому, передается как за счет геномного, так и негеномного действия минералокортикоидов при физиологических концентрациях в плазме. Оба пути суммированы в новой двухступенчатой ​​модели действия минералокортикоидов (рис. 3). Грин и др. [35] предположили, что альдостерон может способствовать сосудистой регуляции, используя обоих путей синергетически, поскольку геномный антагонист альдостерона спиронолактон не блокирует все пагубные эффекты альдостерона в модели остаточной почек при хронической почечной недостаточности.Хотя на данный момент это не доказано, оба пути прямого действия альдостерона могут быть взаимосвязаны, и возможно возникновение перекрестных помех.

Рис. 3

Схематическое изображение интегрированной модели действия стероидов, включающей геномных и негеномных действий стероидов, на примере альдостерона. Стероиды действуют через классический геномный путь, связываясь с внутриклеточными стероидными рецепторами, модулируя экспрессию белка и, таким образом, клеточную функцию.Быстрый негеномный путь действия стероидов включает мембранные рецепторы, внутриклеточные вторичные мессенджеры и эффекторные системы на уровне плазматической мембраны. Изменения внутриклеточной ионной среды, в свою очередь, могут модулировать процессы геномной транскрипции. Сокращения: внутриклеточный свободный кальций (Ca ²⁺ ), диацилглицерин (DAG), инозитол-1,4,5-трифосфат (IP ₃ ), протеинкиназа C (PKC), промежуточная протеин-тирозинкиназа (IPYK).

Рис. 3

Схематическое изображение интегрированной модели действия стероидов, включающей геномных и негеномных действий стероидов на примере альдостерона.Стероиды действуют через классический геномный путь, связываясь с внутриклеточными стероидными рецепторами, модулируя экспрессию белка и, таким образом, клеточную функцию. Быстрый негеномный путь действия стероидов включает мембранные рецепторы, внутриклеточные вторичные мессенджеры и эффекторные системы на уровне плазматической мембраны. Изменения внутриклеточной ионной среды, в свою очередь, могут модулировать процессы геномной транскрипции. Сокращения: внутриклеточный свободный кальций (Ca ²⁺ ), диацилглицерин (DAG), инозитол-1,4,5-трифосфат (IP ₃ ), протеинкиназа C (PKC), промежуточная протеин-тирозинкиназа (IPYK).

2 Секс-стероиды

2,1 Эстрогены

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — основная причина смерти у обоих полов. У женщин сердечно-сосудистый риск заметно возрастает после потери функции яичников [36, 37]. Традиционно считается, что защитное сердечно-сосудистое действие обычных доз эстрогенов при заместительной гормональной терапии (ЗГТ) опосредовано опосредованно, воздействуя на метаболизм липопротеинов, коагуляцию и фибринолиз [9, 38].Однако эпидемиологические данные предполагают, что атеропротекторные эффекты эстрогена не могут быть объяснены только этими изменениями, а скорее указывают на дополнительное прямое воздействие на сосудистую стенку [39]. Таким образом, в недавних исследованиях связанные объяснения этих благоприятных эффектов эстрогена в сосудистых клетках были проверены экспериментально.

Демонстрация экспрессии геномных рецепторов эстрогена в VSMC и EC [3, 5, 40] указала на участие классических стероидных рецепторов в антипролиферативных, антимиграционных и антигиперпластических эффектах эстрогенов [41–43].Несколько линий доказательств также подтверждают предположение, что сосудистый тонус и реактивность могут модулироваться эстроген-индуцированными изменениями экспрессии метаболизирующего фермента или рецептора, отражающими действие геномных стероидов на различные пути передачи сигналов [например, ангиотензин II, эндотелин, ангиотензин-превращающий фермент, эндотелиальный конститутивный оксид азота (NO) -синтаза, синтез простациклина, факторы роста; [44, 45]]. Антиоксидантное действие может быть связано как с антиатеросклеротическим, так и с вазомодулирующим действием эстрогенов, как показано на модели эндотелиальных клеток [46].Кроме того, недавно открытый бета-рецептор эстрогена [47] открыл область ранее неизвестных путей передачи сигналов эстрогена и подразумевает необходимость переоценки сердечно-сосудистых эффектов эстрогена, которые, как считалось, передаются через классический рецептор эстрогена альфа (для обзора : [48]). Однако большинство этих геномных действий было продемонстрировано при высоких концентрациях эстрогена (таблица 1), что делает физиологическое и / или фармакологическое значение некоторых предложенных механизмов неопределенным.Общие уровни 17β-эстрадиола около 1 нмоль / л достигаются в поздней фолликулярной фазе менструального цикла [49], тогда как во время кардиозащитной ЗГТ измеряются только уровни ∼0,1–0,4 нмоль / л эстрадиола [50, 51]. Принимая во внимание связывание с белками плазмы ~ 65%, примерно одна треть общего 17β-эстрадиола активна in vivo, что редко учитывается в исследованиях ex vivo или in vitro. Следует отметить, что интерпретация результатов исследования в отношении эффективных концентраций эстрадиола затруднена; Расхождения между зависимостями дозовой реакции in vivo и in vitro могут быть в определенной степени объяснены синергизмом гормонов in vivo или неизвестными факторами.Насколько могут отличаться активные концентрации на этих основаниях, является предположением, но вряд ли возможно, чтобы действие эстрогена, наблюдаемое при 1 мкмоль / л in vitro, происходило при 0,1 нмоль / л in vivo посредством тех же механизмов.

Только недавно было продемонстрировано негеномных , быстрое сосудорасширяющее действие эстрогенов. Сообщалось, что пероральное введение 17β-эстрадиола оказывает положительное влияние на вызванную физической нагрузкой ишемию миокарда у женщин в постменопаузе с ангиографически подтвержденной ИБС в течение 40 минут [52] при общих концентрациях в плазме ~ 2.5 нмоль / л. Гиллиган и др. [53] продемонстрировали усиление эффектов краткосрочной инфузии 17β-эстрадиола на индуцированное ацетилхолином расслабление коронарных артерий у женщин в постменопаузе с и без ИБС. Примечательно, что этот эффект наблюдался при концентрациях эстрадиола в середине цикла и, таким образом, может быть физиологически значимым (Таблица 1). Аналогичные результаты были получены в недавнем исследовании, демонстрирующем резкое улучшение эндотелий-зависимого кровотока в предплечье [54].

Существование прямых негеномных эффектов эстрогенов на сосудистое русло дополнительно подтверждается исследованиями in vitro с использованием препаратов изолированных органов и артериальных сегментов: 17β-эстрадиол вызывает быстрое расширение сосудов в коронарных артериях кроликов, предварительно сокращенных вазопрессином [55], и предварительно сокращенных PGF _2α сегменты грудной аорты крысы [56].Han et al. [57] продемонстрировали мгновенное ингибирование индуцированного тромбоксаном-A ₂ притока Ca ²⁺ с помощью 17β-эстрадиола в коронарные артерии свиней, предполагая, что кальций-зависимые механизмы эстроген-индуцированной вазодилатации. Частично эти эффекты можно объяснить эстрадиол-индуцированным ингибированием Ca ²⁺ каналов L-типа и T-типа [58, 59]. Но опять же, эти и другие [60] эксперименты должны быть экстраполированы на условия in vivo с ограничениями, так как должны были использоваться высокие дозы (0.03–100 мкмоль / л). Хотя в некоторых исследованиях было показано, что неактивный конгенер эстрогенов, эстрадиол 17α, не действует [61], неспецифическая интеркаляция стероидов в липидном бислое клеточной мембраны в высоких концентрациях не может быть исключена как основная причина этих эффектов. при высоких концентрациях стероидов. Изменения текучести мембран могут влиять на функцию мембранных белков, как было показано для различных стероидных гормонов, включая эстрогены [62, 63]; эффекты при высоких концентрациях стероидов могут быть псевдоспецифическими для некоторых стероидов (например,грамм. 17β- против 17α-эстрадиола), в основном отражая их липофильность и полярность. Они зависят от стероидно-мембранных взаимодействий, изменяющих физико-химические свойства мембран, такие как текучесть и микроокружение пептидных мембранных рецепторов [64, 65]. Это, в свою очередь, может влиять на активацию рецепторов и передачу сигналов и, таким образом, на функцию клеток. Например, прогестерон снижает текучесть мембран, приводит к агрегации мембранных везикул, индукции слияния мембранных везикул, а также делает их проницаемыми для гидрофильных молекул, таких как карбоксифлуоресцеин, как показано для мембранных везикул, полученных из фосфатидилсерина [65].

Collins et al. [66] сообщили о дозозависимом расслаблении колец коронарной артерии кролика в ответ на экзогенный 17β-эстрадиол у животных с недостаточностью эстрогена в такой низкой концентрации, как ~ 1 нмоль / л 17β-эстрадиола. Разногласия относительно влияния острого действия эстрогенов на кардиопротекцию женщин в постменопаузе очевидны в двух исследованиях, проведенных Gilligan et al. [51, 54]: Инфузия эстрадиола, достигающая высоких физиологических уровней, усиливала стимулируемый ацетилхолином кровоток в предплечьях (эндотелий-зависимый у женщин без и эндотелий-независимый у женщин с сердечно-сосудистыми факторами риска), тогда как ЗГТ в течение трех недель с трансдермальными пластырями не влияла на ацетилхолин- стимулированные ответы по сравнению с исследованиями до лечения.Напротив, исследования Lieberman et al. [67] продемонстрировали улучшение эндотелий-зависимой, опосредованной потоком вазодилатации у женщин в постменопаузе после хронической заместительной терапии эстрогенами. Противоречивые результаты Lieberman et al. [67] и Gilligan et al. [51], возможно, можно объяснить использованием различных экспериментальных протоколов для измерения эндотелий-зависимой вазодилатации во время хронической заместительной терапии эстрадиолом: в то время как Gilligan et al. [51] определили ответ микрососудов на ацетилхолин путем оценки кровотока в предплечье, Lieberman et al.[67] изучали сосудорасширяющие изменения при реактивной гиперемии крупных артерий. Эти два исследования демонстрируют пределы механистической интерпретации этих результатов: острые сосудистые эффекты эстрогенов достигаются в большинстве исследований только при высоких дозах, но эти концентрации явно не достигаются при традиционной ЗГТ. Эти данные скорее ставят под сомнение вывод о том, что острая вазодилатация, вызванная эстрогеном, может быть основным фактором, способствующим положительным эффектам ЗГТ, а механизмы положительного воздействия ЗГТ на сердечно-сосудистую систему все еще нуждаются в дальнейшем изучении.

Что касается молекулярных механизмов, участвующих в быстром действии эстрогенов [68, 69], могут быть задействованы стероид-специфические, высокоаффинные, малоразмерные мембранные рецепторы [8], но, в отличие от участков связывания альдостерона с мембранами, у них еще нет были охарактеризованы в сердечно-сосудистых тканях: Pietras и Szego [70, 71] сообщили об эстроген-специфических сайтах связывания в плазматических мембранах миометрия и гепатоцитов, используя классический анализ связывания лиганд-рецептор. Недавно Паппас и др. [72] показали присутствие мембранного рецептора эстрогена на поверхности опухолевых клеток гипофиза крысы Gh4 / B6 с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии и иммунного мечения (рис.4). В заключение, активация геномного рецептора эстрогена и негеномные мембранные эффекты, по-видимому, вовлечены в сердечно-сосудистые эффекты эстрогенов. Между этими двумя механизмами существует взаимосвязь, заключающаяся в том, что гены, регулирующие выработку простациклина и NO, сильнодействующих вазодилататоров в сосудистой сети, могут геномически активироваться эстрогенами синергетическим образом, поддерживая прямые негеномные сосудорасширяющие эффекты эстрогенов. Эти данные, вероятно, указывают на конвергенцию гормональной индукции и регуляции эндотелиальных генов и быстрых, инициируемых мембраной событий, отражающих «перекрестный обмен» между геномными эффектами через цитозольные / ядерные стероидные рецепторы и эффектами стероидных мембран [8].

Рис. 4

Последовательные срезы клеток GH ₃ / B6 показывают, что антитело против рецептора эстрогена локализуется по периметру клетки, что подтверждает наличие модифицированного внутриклеточного рецептора эстрогена на плазматической мембране. Хорошо прикрепленная клетка с точечной маркировкой и периферической локализацией антигена показана с использованием пяти сечений по оси z (1–5; A) и с реконструированным изображением (B), повернутым на 30 ° от горизонтали (перепечатано с разрешения Ref.[72]).

Рис. 4

Последовательные срезы клеток GH ₃ / B6 показывают, что антиэстрогеновые антитела локализуются по периметру клетки, подтверждая доказательства наличия модифицированного внутриклеточного рецептора эстрогена на плазматической мембране. Хорошо прикрепленная клетка с точечной маркировкой и периферической локализацией антигена показана с использованием пяти сечений вдоль оси z (1–5; A) и с реконструированным изображением (B), повернутым на 30 ° от горизонтали (перепечатано с разрешения [[[])]. 72]).

Однако концентрации эстрогенов в плазме в исследованиях, демонстрирующих сосудорасширяющее и антипролиферативное действие эстрогенов, редко находятся в физиологическом диапазоне (Таблица 1) и значительно выше, чем при традиционной ЗГТ. Следовательно, следует критически оценить механистические объяснения положительного воздействия половых стероидов на их «быстрые или медлительные» способы действия. Клинически более актуальной ситуацией является хроническое применение эстрогенов, и, таким образом, геномные эффекты в целом могут быть доминирующими.Вклад негеномных механизмов станет очевидным только с антагонистами, которые являются селективными либо в отношении негеномного, либо имеющегося геномного эффектора. Со спиронолактоном, который действует только на геномный эффектор действия минералокортикоидов, негеномное и геномное действие можно дифференцировать in vitro и in vivo. Однако сопоставимый селективный ингибитор действия эстрогенов еще не идентифицирован.

2,2 Гестагены

Сравнительно мало известно о действии прогестерона на сердечно-сосудистую систему: Perrot-Applanat et al.[73] иммуногистохимически обнаружены рецепторы прогестерона в стенке маточных сосудов кроликов и людей, а Ford et al. [74] продемонстрировали индуцированное прогестероном увеличение аффинности связывания α ₁ -адренорецепторов в маточной артерии. Также было показано, что хроническое лечение прогестероном увеличивает количество и плотность каналов Ca ²⁺ в клетках миометрия крысы [75]. Хотя эти исследования можно объяснить геномными механизмами, негеномные механизмы могут участвовать в дозозависимом снижении кальциевых потоков в клеточной линии гладких мышц кишечника человека [76].Кроме того, негеномные механизмы могут объяснить индуцированную прогестероном релаксацию обнаженных эндотелием колец коронарных артерий кроликов [77], которые были предварительно ограничены потенциалозависимым агонистом канала Ca ²⁺ . И снова в этих анализах должны были использоваться микромолярные концентрации прогестерона. Учитывая эти скудные данные о сосудистых тканях, следует отметить, что прогестерон быстро увеличивает внутриклеточный кальций в гепатоцитах крыс [78], ингибирует вызванное Ca ²⁺ сокращение гладкомышечных клеток матки в течение 3 минут после добавления Ca ²⁺ [ 79] и быстро стимулирует приток Са ²⁺ к человеческим сперматозоидам [80].Что касается быстрых эффектов альдостерона, то классические антагонисты рецепторов не могут блокировать эти быстрые эффекты прогестерона. Полноразмерная последовательность кДНК прогестеронового мембрансвязывающего белка из свиных VSMC недавно была клонирована в нашей лаборатории [81, 82]. Текущие исследования этого первого предполагаемого стероидного мембранного рецептора, включая его функциональную экспрессию, будут важны для дальнейшей характеристики быстрых негеномных стероидных действий в эффекторных клетках сердечно-сосудистой системы.

2.3 андрогена

В дополнение к их влиянию на уровень липидов в плазме [83], андрогены и анаболические стероиды, вероятно, оказывают прямое действие на сосудистую стенку, что может быть связано с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при самостоятельном применении [84]. Фархат и др. [85] изучали влияние хронического введения тестостерона на реактивность коронарных сосудов у свиней. Тестостерон эндотелий-зависимо увеличивал максимальный ответ интактных сосудов на KCl и простагландины [85].Сопоставимые результаты были получены Ferrer et al. [84], которые продемонстрировали ингибирование эндотелий-зависимой вазодилататорной реакции после хронического лечения нандролоном из-за ингибирования или подавления гуанилилциклазы. Кроме того, есть наблюдения за быстрым действием тестостерона, как показано в исследованиях Costarella et al. [86] в грудной аорте крыс и Yue et al. [87] в коронарных артериях и аорте кролика in vitro: например, тестостерон мгновенно расслабляет предварительно сокращенные фенилэфрином кольца аорты и ослабляет последующие сократительные ответы на фенилэфрин.Однако, опять же, при таких высоких концентрациях стероидов (> 10 мкмоль / л) нельзя исключить неспецифический эффект на текучесть мембран [86], что приводит к быстрым эффектам стероидов, не зависящим от рецепторов, например по ионному транспорту [64].

Клеточные механизмы, лежащие в основе воздействия андрогенов на сосудистую стенку, еще предстоит определить. Исследования, проведенные в основном на несосудистых клетках-мишенях (например, остеобластах; [88]), подтверждают идею о том, что андрогены могут влиять на функцию сердечно-сосудистых клеток посредством геномных, а также негеномных механизмов действия.

3 Глюкокортикоиды

Считается, что повышение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при синдроме Кушинга отражает гипертензию, вызванную избыточным уровнем циркулирующих глюкокортикоидов [89]. Еще в 1954 г. было признано, что изменения в электролитном составе и гормональной среде участвуют в нарушениях реактивности сосудов при системной гипертензии [90]. Поскольку известно, что глюкокортикоиды влияют на концентрацию электролитов в плазме и вызывают удержание объема [91], считалось, что гипертензия, вызванная глюкокортикоидами, зависит от непрямых почечных механизмов [92].Однако исследования Whitworth et al. [91] продемонстрировали увеличение периферического сосудистого сопротивления за счет глюкокортикоидов, в то время как влияние на центральную регуляцию артериального давления можно было исключить. Kornel [2] показал классические внутриклеточные минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы в VSMC с помощью анализов связывания, а увеличение внутриклеточного натрия и кальция дексаметазоном было показано при EC ₅₀ , аналогичном K _d сайтов связывания (~ 2 × 10 ⁻⁹ моль / л для дексаметазона; [2]).

Глюкокортикоиды повышают чувствительность VSMC к пептидным вазоконстрикторам за счет геномных изменений экспрессии рецепторов, особенно рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT) [93, 94]. Повышенная экспрессия ангиотензин-превращающего фермента после лечения глюкокортикоидами может дополнительно способствовать сужению сосудов ангиотензином II [95]. В то время как глюкокортикоиды усиливают сосудосуживающее действие пептидных агонистов в VSMC, снижение высвобождения эндотелиальных вазодилатирующих веществ, включая NO или простациклин [96, 97], может быть связано с гипертензией, индуцированной глюкокортикоидами.Действие глюкокортикоидов на сосудистую стенку, по-видимому, в основном передается через геномные механизмы. Тем не менее, есть исследование, демонстрирующее быстрое повышение сердечного выброса, вызванное глюкокортикоидами, и начальное расширение сосудов, за которым следует увеличение периферического сосудистого сопротивления и чувствительности к экзогенному норэпинефрину у здоровых добровольцев [98]. Хотя быстрые эффекты глюкокортикоидов при лечении острой надпочечниковой недостаточности, анафилаксии или септического шока признаны клинически [99], негеномные эффекты глюкокортикоидов на сосудистую реактивность должны быть пересмотрены в этом контексте.

Таким образом, геномные «вялые» эффекты глюкокортикоидов на сосудистую стенку хорошо документированы многочисленными наблюдениями in vivo и in vitro [2, 91] при физиологических, патофизиологических и фармакологических концентрациях в плазме. Они, по-видимому, участвуют в индуцированной глюкокортикоидами гипертензии и, возможно, в гипертонической болезни [92], в то время как сообщения о быстром действии глюкокортикоидов в сосудистых клетках пока редки и нуждаются в дальнейших экспериментальных исследованиях.

4 Выводы

Сосудистые эффекты стероидов обычно считаются вторичной адаптацией к эффектам на коагуляцию, гомеостаз вазоактивных гормонов, а также регуляцию электролитов и объема почек.В последние годы было установлено прямое действие стероидных гормонов на функцию сосудистых клеток, с особым упором на отсроченные эффекты генома . Между тем, многочисленные исследования также ясно показали очень быстрые эффекты негеномных стероидов на функции эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток сосудов, которые нельзя объяснить этими геномными механизмами. Поскольку оба пути используются одновременно, по-прежнему трудно определить, какой способ действия более актуален, быстрый или медленный.Теория действия стероидов должна включать интерпретацию обоих аспектов и их потенциального взаимодействия. Поэтому была предложена интегрированная двухэтапная модель действия стероидов (рис. 3; [8]). Хотя первоначально он был разработан для минералокортикоидов, он применим к большинству стероидов. Эта модель описывает (I) негеномный путь действия стероидов, который включает связывание стероидов с мембранными рецепторами, приводящее к клеточной передаче сигналов и функциональным изменениям, (II) связывание стероидов с внутриклеточными стероидными рецепторами, модуляцию ядерной транскрипции и (III) — как недоказанный гипотеза — взаимодействие обоих путей, поскольку появляется все больше доказательств связанной с вторичным мессенджером модуляции стероид-индуцированных транскрипционных процессов [100].

Что касается физиологических последствий воздействия стероидов на сосудистую стенку, в последние годы были накоплены данные, описывающие полезные (эстрогены) или вредные (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены) аспекты действия стероидов. Стероиды, по-видимому, участвуют в модуляции и настройке чувствительности сосудов к различным вазоконстрикторам [93, 94] и вазодилататорам [44, 45]. Важность стероидов в вазорегуляции подтверждается недавним исследованием, предполагающим повышенную активность глюкокортикоидов при эссенциальной гипертензии и у мужчин с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [101].Более того, «уход» от уровней альдостерона в плазме при хронической сердечной недостаточности во время терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [102] был связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Считается, что лечение антагонистами рецепторов альдостерона в дополнение к терапии петлевыми диуретиками и ингибиторами АПФ ослабляет симптомы и может снизить смертность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [103]. Эти результаты подтверждают потенциальную клиническую значимость пагубного воздействия минерало- и глюкокортикоидов на сердечно-сосудистую систему в отличие от положительных эффектов заместительной гормональной терапии в постменопаузе [36, 39].

Хотя действие геномных стероидов, вероятно, является доминирующим путем, негеномное действие на эффекторные клетки сердечно-сосудистой системы, признанное лишь недавно, заслуживает повышенного внимания научного сообщества. Благоприятный эффект острого введения 17β-эстрадиола у женщин в постменопаузе с ишемической болезнью сердца [53] является примером потенциальных клинических последствий острого действия стероидов и его значимости для сердечно-сосудистых заболеваний. Однако следует помнить о высоких концентрациях стероидов, часто используемых в исследованиях in vivo и in vitro, которые редко достигаются физиологическими методами или терапевтическими вмешательствами и могут вызывать только неспецифических ответов.Поскольку специфические негеномные стероидные действия известны для различных стероидов в концентрациях в пределах или близких к физиологическому диапазону уровней стероидов в плазме, только такие эффекты, вероятно, будут задействованы в регуляции физиологических и патофизиологических процессов. Таким образом, разработка соединений, ингибирующих быстрое действие стероидов, не только поможет понять клиническую значимость негеномного действия стероидов in vivo, но также представит возможность полного блокирования действия стероидов, в том числе быстрых с потенциальным дополнительным терапевтическим эффектом.Это может, например, включают нечувствительные к спиронолактону вредные действия альдостерона в модели остаточной почки, как показано Greene et al. [35].

Поскольку стероиды могут участвовать в таких состояниях, как гипертензия, при нормальном уровне циркулирующей плазмы, модуляция сердечно-сосудистых эффектов стероидов может стать важной даже при заболеваниях, которые, как считается, не связаны со стероидами.

Благодарности

Обобщенные здесь исследования авторов были поддержаны Deutsche Forschungsgemeinschaft (We 1184 / 4-2; We 1184 / 6-1 и Sc 4 / 9-4).Мы благодарим доктора Черил Уотсон (факультет биологической химии и генетики человека, Техасский университет, Галвестон) за предоставленный нам рис. 4.

Ссылки

Суперсемейство рецепторов стероидов и гормонов щитовидной железы

Наука

1988

240

889

895

Роль сосудистых стероидных рецепторов в контроле сосудистой сократимости и периферического сосудистого сопротивления

J Стероид Biochem Mol Biol

1993

45

195

203

Гладкомышечные клетки сосудов человека содержат функциональный рецептор эстрогена

Тираж

1994

89

1943

1950

Механизм действия глюкокортикоидов и минералокортикоидов на сократимость гладких мышц сосудов

Стероиды

1993

58

580

587

Идентификация подлинного рецептора эстрогена в культивируемых эндотелиальных клетках

Тираж

1996

94

727

733

Анализ усиления транскрипции рецептора эстрогена коактиватором рецептора ядерного гормона

Proc Natl Acad Sci USA

1996

93

10069

10073

CREB-связывающий белок действует синергетически с коактиватором-1 стероидного рецептора для усиления транскрипции, зависимой от стероидного рецептора

Proc Natl Acad Sci USA

1996

93

8884

8888

Взгляд за пределы догмы о действии геномных стероидов: идеи и факты 1990-х годов

Дж Мол Мед

1995

73

439

447

Сердечно-сосудистые эффекты эстрогеновой и гиполипидемической терапии у женщин в постменопаузе

Тираж

1996

93

1928

1937

Механизмы действия минералокортикоидных гормонов

Endocr Res

1989

15

206

226

Влияние DOCA на развитие повторной гипертензии

Am J Physiol

1959

196

449

450

Минералокортикоиды, артериальная гипертензия и сердечный фиброз

J Clin Invest

1994

93

2578

2583

Метаболизм коллагена в культивируемых сердечных фибробластах взрослых крыс: ответ на ангиотензин II и альдостерон

J Mol Cell Cardiol

1994

26

809

820

Альдостерон и сердечный фиброз: исследования in vitro

Cardiovasc Res

1994

28

1863

1867

Негеномное действие стероидных гормонов

Trends Endocrinol Metab

1994

5

347

353

Klinisch-Experimentelle Untersuchungen über den Einfluss von Aldosteron auf Haemodynamik und Gerinnung

Z Kreisl Forsch

1964

52

40

53

Прямое действие альдостерона на трансмембранный отток Na ⁺ из гладкой мускулатуры артерий

Гипертония

1984

6

425

430

Альдостерон снижает выделение барорецепторов у собак

Гипертония

1992

19

270

277

Влияние альдостерона и спиронолактона на изолированное перфузируемое сердце крысы

Фармакология

1996

53

28

36

Негеномные эффекты альдостерона на уровни фосфокреатина в икроножной мышце человека во время восстановления после физической нагрузки

J Clin Endocrinol Metab

1996

81

4296

4300

Для быстрой активации обмена Na ⁺ / H ⁺ альдостероном в эпителиальных клетках почек требуется Ca ²⁺ и стимуляция протонной проводимости плазматической мембраны

Proc Natl Acad Sci USA

1996

93

10500

10504

Инозитол-1,4,5-трифосфатная система участвует в быстрых негеномных эффектах альдостерона в мононуклеарных лейкоцитах человека

J Clin Endocrinol Metab

1993

77

1452

1457

Доказательства быстрых негеномных эффектов минералокортикоидов в лимфоцитах с участием натрий-протонного обменника клеточной мембраны

Am J Physiol

1991

260

E719

E726

Альдостерон-специфические мембранные рецепторы и связанные с ними быстрые негеномные эффекты

Trends Pharmacol Sci

1993

14

1

4

Неклассические рецепторы альдостерона в плазматических мембранах почек свиней

Эндокринол клеток Mol

1994

99

R31

R34

Характеристика и солюбилизация новых связывающих альдостерон белков в микросомах печени свиньи

евро J Biochem

1995

229

736

740

Мембранные рецепторы альдостерона: новый путь действия минералокортикоидов

Am J Physiol

1992

263

E974

E979

и другие.

Клонирование комплементарной ДНК человеческого минералокортикоидного рецептора: структурное и функциональное родство с глюкокортикоидным рецептором

Наука

1987

23

268

275

Разработка и применение прямого радиоиммуноанализа на альдостерон плазмы с использованием лиганда, меченного 131-I — сравнение трех методов

J Clin Endocrinol Metab

1978

46

105

113

и другие.

Быстрые негеномные эффекты альдостерона на транспорт натрия в гладкомышечных клетках сосудов крыс: участие Na ⁺ / H ⁺ -антипорт

Гипертония

1995

25

117

123

Быстрая передача сигналов альдостерона в гладкомышечных клетках сосудов: участие фосфолипазы C, диацилглицерина и протеинкиназы C α

Biochem Biophys Res Commun

1995

213

123

129

и другие.

Негеномные эффекты альдостерона на внутриклеточный pH в гладкомышечных клетках сосудов

Biochem Biophys Res Commun

1996

223

181

186

Быстрые эффекты альдостерона на свободный внутриклеточный кальций в гладких мышцах сосудов и эндотелиальных клетках: субклеточная локализация высвобождения кальция с помощью визуализации отдельных клеток

Biochem Biophys Res Commun

1994

204

475

481

Негеномные эффекты альдостерона на внутриклеточный кальций в гладкомышечных клетках сосудов

Circ Res

1995

76

973

979

Роль альдостерона в модели остаточной почки у крысы

J Clin Invest

1996

98

1063

1068

Менопауза и болезни сердца: обзор

Ann NY Acad Sci

1989

592

193

203

Употребление эстрогенов в постменопаузе, курение сигарет и сердечно-сосудистые заболевания у женщин старше 50 лет

N Engl J Med

1985

313

1038

1043

и другие.

Влияние замещения эстрогенов в постменопаузе на концентрацию и метаболизм липопротеинов плазмы

N Engl J Med

1991

325

1321

1327

Сосудистое защитное действие эстрогена

FASEB J

1996

10

615

624

Сайтов связывания эстрогенов в культурах эндотелиальных клеток

Наука

1978

201

817

819

17 Бета-эстрадиол и пролиферация гладкомышечных клеток в клетках аорты самцов и самок крыс

Biochem Biophys Res Commun

1996

221

8

14

Эстрадиол подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток коронарной артерии свиньи

Br J Pharmacol

1993

109

612

617

Эстроген подавляет реакцию на повреждение в модели сонной артерии мыши

J Clin Invest

1995

96

2482

2488

и другие.

Повышающая регуляция синтазы оксида азота эстрадиолом в эндотелиальных клетках аорты человека

FEBS Lett

1995

360

291

293

и другие.

17-бета-эстрадиол стимулирует выработку простациклина, но не эндотелина-1, в эндотелиальных клетках сосудов человека

J Clin Endocrinol Metab

1995

80

1832

1836

и другие.

Этинилэстрадиол не усиливает экспрессию синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках крупного рогатого скота, но увеличивает высвобождение биоактивного оксида азота за счет ингибирования образования супероксид-аниона

Proc Natl Acad Sci USA

1996

93

4108

4113

ER beta: идентификация и характеристика нового рецептора эстрогена человека

FEBS Lett

1996

392

49

53

Сердечно-сосудистые эффекты эстрогена: значение открытия подтипа рецептора эстрогена бета

Curr Opin Nephrol Hypertens

1998

7

83

89

Wilson JD, Foster DW.Справочные значения. В: Уилсон Дж. Д., Фостер Д. В., редакторы. Учебник эндокринологии Вильямса. восьмое изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс, 1992: 2–3.

Леврант С.Г., Барнс РБ. Фармакология эстрогенов. В кн .: Лобо Р.А., редактор. Лечение женщины в постменопаузе: основные и клинические аспекты. Нью-Йорк: Raven Press, 1994: 57–68.

Влияние терапии эстрогенами на периферическую вазомоторную функцию у женщин в постменопаузе

Am J Cardiol

1995

75

264

268

Благоприятное влияние эстрогена на ишемию миокарда, вызванную физической нагрузкой, у женщин с ишемической болезнью сердца

Ланцет

1994

342

133

136

Влияние физиологических уровней эстрогена на коронарную вазомоторную функцию у женщин в постменопаузе

Тираж

1994

89

2545

2551

Острые сосудистые эффекты эстрогена у женщин в постменопаузе

Тираж

1994

90

786

791

Влияние 17β-эстрадиола на изолированное сердце кролика

Арк Инт Фармакодин

1986

28

57

65

Дифференциальные эффекты 17α- и 17β-эстрадиола на PGF _2α -опосредованное сокращение коронарной артерии свиньи

Adv Prost Thromb Leuk Res

1989

19

277

280

17β-Эстрадиол подавляет приток Са ²⁺ и высвобождение Са ²⁺ , вызванное тромбоксаном А ₂ в коронарной артерии свиньи

Тираж

1995

91

2619

2626

17 бета-эстрадиол ослабляет потенциал-зависимые токи Ca ²⁺ в линии гладкомышечных клеток сосудов A7r5

Am J Physiol

1994

266

C975

C980

Негеномный механизм индуцированного 17-бета-эстрадиолом ингибирования сокращения гладких мышц сосудов млекопитающих

J Physiol

1997

499

497

511

и другие.

Механизмы эстроген-индуцированной вазодилатации: исследования in vivo на коронарных артериях проводимости и резистентности у собак

Кардиол J Am Coll

1995

26

807

814

Эстрадиол увеличивает содержание циклического аденозинмонофосфата в гладкомышечных клетках легочных сосудов крыс по негеномному механизму

J Pharmacol Exp Ther

1996

276

652

657

Снижение текучести мембран клеток рака груди человека тамоксифеном и 17β-эстрадиолом

J Национальный онкологический институт

1990

82

1702

1705

Влияние эстрадиола на текучесть мембран эндотелиальных клеток влагалища крысы

J Стероид Biochem

1989

33

1229

1233

Стероиды и клеточные поверхности

Biol Ред.

1961

36

368

398

Нарушение мембран, вызванное стероидами, и его значение для акросомной реакции сперматозоидов

Biochem Biophys Acta

1992

1108

99

109

Оксид азота отвечает за дозозависимую эстроген-опосредованную коронарную релаксацию после острой отмены эстрогена

Тираж

1994

90

1964

1968

и другие.

Эстроген улучшает эндотелий-зависимую, опосредованную потоком вазодилатацию у женщин в постменопаузе

Ann Intern Med

1994

121

936

941

и другие.

Тамоксифен (антагонист эстрогена) подавляет потенциал-зависимый кальциевый ток и сократительную способность гладких мышц сосудов крыс

J Pharmacol Exp Pharm

1996

277

1444

1453

Заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и тромбоэмболиями среди женщин в постменопаузе с ранней стадией рака груди в рандомизированном исследовании адъювантного тамоксифена

J Национальный онкологический институт

1993

85

1398

1406

Действие кальция и эстрогенов в клетках эндометрия

Природа

1975

253

357

359

Метаболические и пролиферативные ответы на эстроген гепатоцитами, выбранными для сайтов связывания эстрадиола-17β с плазматической мембраной

J Cell Physiol

1979

98

145

160

Мембранные рецепторы эстрогенов, идентифицированные с помощью множественной маркировки антител и связывания с затрудненным лигандом

FASEB J

1995

9

404

410

Иммуноцитохимическая демонстрация рецепторов эстрогена и прогестерона в мышечных клетках маточных артерий кроликов и людей

Эндокринология

1988

123

1511

1519

Взаимодействие стероидов яичников и периартериальных альфа-1-адренорецепторов при изменении кровотока в матке во время эстрального цикла у свинок

Am J Obstet Gynecol

1984

150

480

484

Прогестерон увеличивает токи Ca ²⁺ в клетках миометрия незрелых и небеременных взрослых крыс

Am J Physiol

1992

262

C293

C301

Негеномные эффекты прогестерона на гладкомышечные клетки кишечника человека

Am J Physiol

1996

271

G370

G376

Прогестерон индуцирует эндотелий-независимое расслабление коронарной артерии кролика in vitro

Eur J Pharmacol

1992

211

163

167

Прогестерон и эстрадиол увеличивают цитозольный Ca ²⁺ в отдельных гепатоцитах крысы

Biochem J

1991

280

273

276

Быстрое действие прогестерона на адренергический ответ гладкой мускулатуры

Jpn J Pharmacol

1986

42

289

296

Сайты связывания прогестерона на клеточной поверхности опосредуют поглощение кальция в человеческих сперматозоидах

J Biol Chem

1991

266

18655

18659

Полноразмерная последовательность кДНК протеина, связывающего мембрану прогестерона из гладкомышечных клеток сосудов свиньи

Biochem Biophys Res Commun

1996

229

86

89

Очистка и частичное секвенирование высокоаффинных сайтов связывания прогестерона с мембран печени свиньи

евро J Biochem

1996

239

726

731

Тяжелое снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности у тяжелоатлетов и культуристов путем самостоятельного приема экзогенного тестостерона и анаболических андрогенных стероидов

Метаболизм

1984

33

971

978

Хроническое лечение анаболическим стероидом, нандролоном, подавляет вазодилататорные реакции в аорте кролика

Eur J Pharmacol

1994

252

233

241

Влияние лечения тестостероном на вазоконстрикторный ответ левой передней нисходящей коронарной артерии у самцов и самок свиней

J Cardiovasc Pharmacol

1995

25

495

500

Тестостерон вызывает прямое расслабление грудной аорты крысы

J Pharmacol Exp Ther

1996

277

34

39

Тестостерон расслабляет коронарные артерии и аорту кролика

Тираж

1995

91

1154

1160

Lieberherr M, Grosse B, Kachkache M, Balsan S.Передача сигналов клеток и эстрогены в остеобластах самок крыс: возможное участие нетрадиционных неядерных рецепторов. J Bone Min Res 8; 11: 1365–1376.

Синдром Кушинга — смертельная болезнь. Дискриминационная ценность признаков и симптомов, способствующих ранней диагностике

Ланцет

1982

II

646

649

Сердечно-сосудистая реактивность

Circ Res

1954

2

395

408

Механизмы кортизол-индуцированной гипертензии у людей

Стероиды

1995

60

76

80

Повышенная чувствительность сосудосуживающих средств к глюкокортикоидам при гипертонической болезни

Гипертония

1996

27

190

196

и другие.

Глюкокортикоид увеличивает рецептор ангиотензина II типа 1 и экспрессию его гена

Гипертония

1994

23

25

30

и другие.

Глюкокортикоидная индукция промотора гена рецептора ангиотензина II типа 1А крысы

Biochem Biophys Res Commun

1994

204

210

215

и другие.

Глюкокортикоиды индуцируют экспрессию ангиотензинпревращающего фермента в гладких мышцах сосудов

Гипертония

1995

25

343

349

Подавление выработки простациклина опосредует разрешающий эффект глюкокортикоидов на сосудистый тонус. Нарушения этого механизма вносят вклад в патогенез синдрома Кушинга и болезни Аддисона

Ланцет

1983

Я

904

906

Ингибирование синтеза простагландинов глюкокортикоидами в эндотелиальных клетках человека

Эндокринология

1986

119

62

69

и другие.

Влияние приема АКТГ и кортизола на артериальное давление, метаболизм электролитов, предсердный натрийуретический пептид и функцию почек у нормального человека

Дж Гипертенз

1987

5

425

433

Schimmer BP, Parker KL. Адренокортикотропный гормон; надпочечниковые стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия гормонов коры надпочечников. В: Молинофф ПБ, Раддон Р.В., редакторы. Гудман и Гилман — фармакологические основы терапии.Нью-Йорк: Макгроу-Хилл, девятое изд. 1996: 1459–1486.

Модуляция клеточных сигнальных путей может усиливать или ухудшать экспрессию генов, индуцированную глюкокортикоидами, без изменения состояния фосфорилирования рецептора

J Biol Chem

1993

268

22933

22940

и другие.

Повышение активности глюкокортикоидов у мужчин с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний

Гипертония

1998

31

891

895

«Избавление» от продукции альдостерона у пациентов с дисфункцией левого желудочка, получавших ингибитор ангиотензинпревращающего фермента: значение для терапии

Кардиоваск Лекарства Тер

1995

9

145

149

Совместная терапия ингибиторами АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью: обоснование рандомизированного оценочного исследования альдактона (RALES)

Eur Heart J

1996

16

Дополнение №

107

110

и другие.